مات الإسكندر الأكبر بشكل مفاجئ في الثانية والثلاثين من عمره. تراوحت النظريات حول سبب وفاته بين التسمم بمواد مختلفة أو الإصابة بأمراض معدية أو غير معدية أو حتى حالات خلقية. يذكر أحد المصادر أن بطليموس الأول قال إن الإسكندر مات مسموماً. قبل وفاته، أعطى الإسكندر تعليمات جنائزية مفصلة تضمنت أن يحمل أطباؤه نعشه، ونثر الثروات على طريق الجنازة، وإبقاء يديه خارج الكفن مفتوحتين. فُسرت هذه الوصايا على أنها رسائل للعالم حول عجز الأطباء أمام الموت، وعدم جدوى الثروة بعد الحياة، ومجيئنا ورحيلنا من الدنيا فارغي الأيدي. أدت وفاة الإسكندر إلى صراعات شديدة حول خلافته استمرت حوالي أربعين عامًا. لم يترك وريثًا واضحًا. اقترح القائد بطليموس بن لاجوس ترك العرش شاغرًا وحكم الإمبراطورية بواسطة قادة الجيش. تم الاتفاق على أن يكون أخو الإسكندر غير الشرعي أريدايوس (فيليب الثالث) ملكًا رمزيًا، مع انتظار مولود زوجة الإسكندر الحامل روكسانا للمشاركة في الحكم إذا كان ذكرًا. قسمت الإمبراطورية الواسعة بين كبار القادة تحت إشراف برديكاس. نال بطليموس بن لاجوس حكم مصر والأجزاء المجاورة. أراد بطليموس السيطرة المنفردة على مصر، وسعى لزيادة نفوذه فيها. كانت إحدى أمنيات بطليموس أن يُدفن الإسكندر في مصر. اعترض بطليموس موكب الجنازة القادم من بابل مع حاشية قوية وأخذ جسد الإسكندر إلى منف (العاصمة الدينية لمصر آنذاك) بدلاً من سيوة حيث قيل إن الإسكندر أراد أن يُدفن مع والده الإله آمون. دفن الإسكندر في منف كان له أهمية كبيرة لبطليموس لأنه ربطه بخلافة الفراعنة. أقيمت له شعائر دينية مصرية قديمة. يعتقد أن جسده نُقل لاحقًا إلى الإسكندرية بواسطة بطليموس الثاني. حكم كليوباترا السابعة: كانت كليوباترا السابعة آخر ملكات الأسرة البطلمية التي حكمت مصر بعد الإسكندر. حكمت لعشرين عامًا (51-30 ق.م) وتميزت بذكائها وحصافة رأيها وطموحها. وصفت بأنها فاتنة وجذابة، على عكس ما تظهره بعض صورها، وأنها أسرت الرجال بشخصيتها القوية وذكائها. أدركت حاجتها لدعم الرومان، وخاصة يوليوس قيصر، لاستعادة عرشها بعد طردها من الإسكندرية. عرفت بعلاقاتها العاطفية التي استخدمتها للحفاظ على استقلال مصر. تعلمت اللغة المصرية، ودعمت التجارة، وجلبت السلام لبلدها، وكانت محبوبة من شعبها. عملت على استعادة أمجاد أسرتها وحققت الاستقرار والازدهار. بعد عودتها إلى الإسكندرية بمساعدة يوليوس قيصر، أنجبت منه ابنًا يُعرف بقيصريون. كانت علاقتها بقيصر سياسية وعاطفية. بعد اغتيال قيصر، تحالفت لاحقًا مع مارك أنطوني، أحد قادة روما الثلاثة. تطورت علاقتهما وأصبحت سببًا للعداوة بين أنطوني وأوكتافيان. حاولت كليوباترا وأنطوني استعادة بعض الأراضي المصرية المفقودة. النهاية: انتهت المواجهة الحاسمة بين أنطوني وكليوباترا ضد أوكتافيان في معركة أكتيوم البحرية عام 31 ق.م بهزيمتهما. هرب أنطوني وعادت كليوباترا إلى الإسكندرية، حيث حوصر الاثنان. حاولت كليوباترا تفادي الكارثة، لكن عروضها قوبلت بالتجاهل. بعد هزيمة أنطوني الأخيرة، انتحر. انتحرت كليوباترا فجر يوم في منتصف أغسطس 30 ق.م. يُرجح أنها استخدمت لدغة ثعبان الكوبرا، رغم وجود نظريات أخرى. بعد وفاتها، أعلن أوكتافيان ضم مصر إلى الإمبراطورية الرومانية. تم القبض على ابنها قيصريون وأعدمه أوكتافيان. أما بقية أطفالها، فقد أُخذوا إلى روما. دفنت كليوباترا مع أنطوني بأسلوب ملكي بالقرب من الإسكندرية.