Nguyễn Khắc Tuy là người xã Trạm Du, huyện Lang Tài, xứ Kinh Bắc (nay thuộc xã Cẩm Sơn, huyện Lương Tài, tỉnh Bắc Ninh). Ông thi đỗ tiến sĩ khoa đời Mạc Phúc Nguyên và làm quan đến chức Thượng thư, tước Tùng Nham hầu. Tương truyền khi còn là học trò, ông có đến chùa Yên Tử (nay thuộc Quảng Ninh) chơi và cầu mộng.