O que acontece quando a obsessão pela juventude ultrapassa qualquer limite? Ser eternamente jovem é algo tão antigo quanto a própria humanidade. Mas e se houvesse um atalho? Uma substância milagrosa, capaz de devolver a vitalidade, apagar as marcas do tempo e oferecer um novo começo? Em A Substância, Demi Moore vive Elisabeth Sparkle, uma apresentadora de TV fitness cujo tempo sob os holofotes está se esgotando. Quando surge a promessa de rejuvenescimento absoluto, o que parece ser um renascimento se transforma em um pesadelo sem volta.