Paulo escreveu a primeira carta a Timóteo no entre a sua primeira e segunda prisões em Roma, por volta do ano 63 d.C. A primeira prisão em Roma foi domiciliar (At 28.30), por ocasião de acusações eminentemente religiosa contra Paulo, feita pelos judeus.

As autoridades romanas estavam convencidas da inocência de Paulo, e, logo que o apóstolo foi levado a julgamento, acabou sendo libertado. A segunda prisão, porém, foi motivada por motivos políticos. É sabido que Nero colocou fogo em Roma em julho de 64 d. C. Esse incêndio, que começou no dia 18 de julho, só terminou no dia 24.

Nessa cidade, Paulo enfrentou feras e lutas maiores do que suas forças, mas experimentou também um poderoso reavivamento espiritual. As pessoas se convertiam em massa e vinham publicamente denunciar suas obras. Queimavam seus livros de ocultismo em praça pública, e dessa forma a Palavra de Deus prevalecia na cidade.

Durante os anos em que passou na cidade, na companhia de Timóteo, Paulo exortou a liderança noite e dia a permanecer firme na fé. Mesmo com lágrimas por causa da perseguição implacável dos judeus enciumados, o apóstolo permaneceu inabalável em seu pastoreio. Quando se despedia dos presbíteros da igreja de Éfeso, Paulo os alertou de serem vigilantes a respeito dos falsos mestres. Esses lobos travestidos de ovelhas tentariam penetrar no meio do rebanho para destruí-lo, e pessoas seduzidas pelas falsas doutrinas levantar-se-iam dentro da própria igreja para arrastar as ovelhas de Cristo. Cerca de cinco anos depois, Paulo volta a Éfeso e deixa ali Timóteo a fim de combater os falsos mestres que já haviam chegado.