Im Los Angeles des Jahres 2028 versinken die Straßen im Chaos eines außer Kontrolle geratenen Bürgeraufstands: Für Waikiki und seine Kumpanen die perfekte Gelegenheit, eine Bank zu überfallen. Als ihr Raubzug vom Kugelhagel der Polizei unterbrochen wird, bleibt der schwerverletzten Gang nur ein Ort, an den sie sich retten kann: Hotel Artemis – ein zum Mythos erklärtes, geheimes Krankenhaus für Schwerverbrecher. Unter der Obhut der Schwester und ihres Assistenten glaubt sich Waikiki zunächst sicher. Doch der wahre Ärger beginnt, als plötzlich weitere Outlaws im Hotel einchecken.