حلقة من بودكاست العلوم الحقيقية نلتقي فيها مع العالم العراقي المغترب الدكتور محمد الربيعي وهو بروفسور متمرس في الهندسة البايوكيميائية في جامعة كلية دبلن وباحث اقدم في معهد كونوي للعلوم الطبية وسابقاً بروفسور في جامعة برمنغهام وهو رئيس شبكة العلماء العراقيين في الخارج. شغل عدداً من المناصب الأكاديمية وعمل كخبير لعدد كبير من الشركات الطبية والصيدلانية ولمؤسسات البحث العلمي الاوربية والعالمية، وأستاذاً مشاركاً وزائراً لعدد من الجامعات العالمية وخبيراً في شؤون التعليم العالي في منظمة اليونسكو، ومستشاراً فخرياً لرئيس الجمهورية العراقية ولوزارة التعليم العالي والبحث العلمي. نال العديد من الجوائز العالمية المميزة لاكتشافاته وبحوثه العلمية. اهتماماته العلمية والبحثية واسعة وتشمل بالاضافة إلى الموت الخلوي إنتاج الأدوية والمواد الطبية وهندسة الخلايا الجذعية والانسجة وكذلك له اهتمامات كبيرة في شؤون التربية والتعليم العالي في العراق والعالم العربي.

ايضاً تقرؤون نص الاجابات في العدد 49 من مجلة العلوم الحقيقية: https://real-sciences.com/?p=16251

تجدونه على جوجل، آيتونز، سبوتيفاي وغيرها

نعتذر عن الانقطاع في الصوت في التعريف ببداية البودكاست وتقرؤون التعريف كاملاً بالدكتور محمد الربيعي أعلاه

 

فيما يلي نص اللقاء كاملاً:

ما هو الموت الخلوي وما هي أنواعه؟

بصورة عامة ومن الناحية الشكلية (المورفولوجية) ، يمكن تصنيف موت الخلايا إلى أربعة أشكال مختلفة: 

موت الخلايا المبرمج ، apoptosis

والالتهام الذاتي ، autophagy

والنخر ، necrosis

والانطواء entosis 

وهناك أنواع أخرى من الموت الخلوي ليس هنا مجال لذكرها. 

موت الخلايا المبرمج ،apoptosis ، هو أسرع شكل من أشكال موت الخلايا ويحدث بشكل أساسي اعتمادًا على سلسلة انزيمات محللة للبروتين caspases. الالتهام الذاتي autophagy، باعتباره موت الخلايا من النوع الثاني، هو عملية تدهور لإزالة البروتينات التالفة والعضيات المختلة وظيفيًا وتبدأ بتكوين جسيم البلعمة الذاتية autophagosome. النخرnecrosis هو نوع من موت الخلايا من النوع الثالث، والذي يحتوي على تنوع كبير في عمليات موت الخلايا، مثل التثقب والتشقق. الانطواء entosis هو نوع من موت الخلايا الرابع، ويعرض سمات خلوية "أي خلية في بطن خلية" ويتطلب تنفيذ عملية ابتلاع الخلايا.

يمثل موت الخلية، كقرار خلوي نهائي عملية حاسمة للحفاظ على التوازن بين الأعضاء من حيث حجمها وعدد الخلايا لكل منها. تموت حوالي 10 مليارات خلية كل يوم لمجرد الحفاظ على التوازن مع أعداد الخلايا الجديدة الناشئة من الخلايا الجذعية في الجسم. هذه المذبحة يحتاج لتنظيمها نظام متوازن ودقيق. وهذا التوازن الطبيعي ليس مجرد عملية سلبية بل يتم تنظيمه من خلال برمجية دقيقة. تعمل نفس الآليات على "إزالة" الخلايا التالفة. مع تقدم العمر، قد تكون الاستجابات لتلف الحمض النووي أقل تحكماً، مما يساهم في الإصابة بالأمراض التنكسية degenerative. بدلاً من ذلك، قد تكون الاستجابات منخفضة وبطيئة، مما يساهم في زيادة احتمال الإصابة بالسرطان.

أدت التصنيفات والتسميات المختلفة إلى حدوث ارتباك كبير في تحديد موت الخلية. لكن مع ذلك لكل نوع سمات مميزة يمكن تركيبها في نظام تصنيف بسيط، حيث يتم تصنيف كيانات موت الخلية بشكل أساسي إلى موت الخلية المبرمج (PCD) أو غير مبرمج  بناءً على اعتمادها على الإشارات أو الأوامر الخارجية والداخلية.

 

لماذا تعد دراسة الموت الخلوي مهمة؟ ما هي أهم المجالات التي يسهم فيها تقدم معرفتنا بالموت الخلوي؟

تكمن اهمية دراسة الموت الخلوي لدوره المهم الذي يلعبه في الفعاليات الحيوية، سواء الفسيولوجية أو المرضية. يعد موت الخلايا الفسيولوجي جزءًا مهمًا من النمو وتكاثر الخلايا والجوانب المختلفة للدفاعات المناعية. أما موت الخلايا الباثولوجي فهو عنصر من أهم الأمراض التي تصيب المجتمع الحديث. للموت الخلوي دور في كثير من العمليات البيولوجية، بما في ذلك التطور الجنيني والشيخوخة والعديد من الأمراض. ومن خلاله تعمل العديد من العلاجات الحالية (مثل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية والعلاجات المضادة للسرطان) ولأنه تم تحديد الآليات الجزيئية المشاركة في إشارات الموت والتنظيم الجيني وتحديد المؤثرات فقد تم تطوير علاجات جديدة تهدف إلى تعديل موت الخلايا ومن المرجح أن تستخدم هذه الطرق في معالجة الأمراض الشائعة في السنين المقبلة.

تظهر لنا البحوث في هذا المجال أن العديد من الأمراض البشرية تنجم عندما تموت الخلايا التي لا ينبغي أن تعيش أو لموت خلايا صحية. وبالتالي، فإن تعديل عمليات موت الخلايا المبرمج قد يوفر طرقاً قيمة للعلاج. من المعروف الآن أن العديد من الأدوية الموجودة  تعمل عن طريق تغيير مستويات موت الخلايا المبرمج. وتحفز جميع الأدوية الكيمياوية السامة للخلايا وبرامج العلاج الإشعاعي تقريباً موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية، وترتبط مقاومة موت الخلايا المبرمج بفشل العلاج. تحفز هذه العلاجات أيضاً موت الخلايا المبرمج في الخلايا الطبيعية، وتحد الآثار الجانبية على نخاع العظام والأمعاء والغشاء المخاطي للفم من الجرعة التي يمكن استخدامها. يوجد حالياً العديد من استراتيجيات العلاج الجديدة في التجارب قبل السريرية وتظهر نتائجها واعدة. 

 

كيف تعمل البروتينات التي تنظم الموت الخلوي ولماذا تعد بروتينات مثل عائلة BCL مهمة جداً؟

هناك العديد من العوامل (معظمها بروتينات) التي تم تحديدها لتلعب دورًا حيويًا في موت الخلايا المبرمج. أهمها: الكاسبيسات ، وببتيد أميلويد-ب ، وعائلة البروتينات Bcl-2 ، وجين p53 ، وبروتينات الصدمة الحرارية.

The caspases, the amyloid-B peptide, the Bcl-2 family of proteins, the p53 gene and the heat shock proteins.

عمليات تنظيم هذه البروتينات للاستماتة هي عمليات معقدة ولكل منها دور في تنشيط أو منع الموت الخلوي ضمن ميكانزم محدد تسيطر عليه عوامل داخلية وخارجية تلعب دوراً في التنظيم الخلوي. 

عائلة بروتينات Bcl-2 هي أفضل عائلة بروتينية متميزة تشارك في تنظيم موت الخلايا المبرمج، وتتألف من بروتينات أما مضادة للاستماتة او مشجعة للاستماتة. تمنع البروتينات المضادة للاستماتة من هذه العائلة ، مثل Bcl-2 و Bcl-XL ، موت الخلايا المبرمج إما عن طريق تفكيك الأشكال الأولية من بروتياز السيستين cysteine proteases الذي يقود الموت ويسمى الكاسبيز caspases (مركب يسمى apoptosome) أو عن طريق منع إطلاق عوامل موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا مثل السيتوكروم ج (cytochrome c)  و AIF (عامل محفز لموت الخلايا المبرمج) في السيتوبلازم. بعد دخول السيتوبلازم ، ينشط السيتوكروم c و AIF مباشرة caspases التي تشق مجموعة من البروتينات الخلوية لإحداث تغييرات موت الخلايا المبرمج. على النقيض من ذلك، فإن البروتينات المشجعة للاستماتة من هذه العائلة، مثل Bax و Bak، تحفز إطلاق caspases من مناهضات الموت عن طريق تحفيز محدد وأيضًا عن طريق تحفيز إطلاق عوامل الموت للميتوكوندريا عن طريق العمل على تغيير نفاذية اغشية الميتوكوندريا، مما يؤدي هذا إلى تنشيط caspases. وهكذا، فإن عائلة البروتينات Bcl-2 تعمل كنقطة قرار حاسمة بين الحياة والموت ضمن المسار المشترك لموت الخلايا المبرمج.

كما ذكرت هناك عدد كبير من البروتينات التي تدخل في عملية الموت الخلوي أحب أن أشرح دور واحد منها وهو الجين المضاد للأورام p53.

الجين الكابت للورم p53 هو جين له دور رئيسي في موت الخلايا المبرمج. تنشط ال p53 مجموعة متنوعة من المحفزات مثل تلف الحمض النووي والإشعاع المؤين والإشعاع فوق البنفسجي ونقص الأكسجة والصدمة الحرارية وتفعيل الجينات الورمية والأدوية السامة للخلايا. يبدأ P53 بعدة استجابات تشمل إيقاف انقسام الخلية وتنشيط الاستماتة ومحاولة إصلاح الحمض النووي. يحفز P53 التعبير عن بعض جينات عائلة Bcl-2 بما في ذلك تلك الخاصة بـ Bax وبروتينات BH3 . كما يمكن أن يرتبط P53 بواحد أو أكثر من بروتينات الميتوكوندريا المضادة للاستماتة، على سبيل المثال Bcl-XL ، وبالتالي يثبط تكوين مسامات في غشاء الميتوكوندريا  وما ينتج عن ذلك من إطلاق السيتوكروم  الذي يدفع بإكمال عملية الموت.

الكاسبيسات  caspases هي عائلة من بروتياز السيستين cysteine proteases  التي تعمل كمؤثرات أولية أثناء موت الخلايا المبرمج لتفكيك معظم الهياكل الخلوية، بما في ذلك الهيكل الخلوي وتقاطعات الخلايا والميتوكوندريا والشبكة الإندوبلازمية وجولجي والنواة. cytoskeleton, cell junctions, mitochondria, endoplasmic reticulum, Golgi, and the nucleus

 

كيف يمكن أن نستفيد من فهمنا للموت الخلوي لمحاربة السرطان؟

في العقد الماضي، أنتجت أبحاث السرطان الأساسية تطورات ملحوظة في فهمنا لبيولوجيا السرطان وعلم وراثة السرطان. من بين أهم هذه التطورات هو إدراك أن موت الخلايا المبرمج والجينات التي تتحكم فيه لها تأثير عميق على نمط المرض الخبيث. على سبيل المثال، أصبح من الواضح الآن أن بعض الطفرات السرطانية تعطل موت الخلايا المبرمج، مما يؤدي إلى بدء الورم أو تقدمه إلى ورم خبيث. على العكس من ذلك، تشير الدلائل إلى أن التغيرات الجينية الأخرى تعزز موت الخلايا المبرمج، وبالتالي تنتج ضغطًا انتقائيًا لتجاوز موت الخلايا المبرمج أثناء التسرطن متعدد المراحل. كذلك، لقد ثبت الآن جيدًا أن معظم العوامل المضادة للسرطان والسامة للخلايا تحفز موت الخلايا المبرمج، مما يزيد من الاحتمال  بأن العيوب في برنامج موت الخلايا تساهم في فشل العلاج. نظرًا لأن الطفرات نفسها التي تثبط موت الخلايا المبرمج أثناء تطور الورم تقلل أيضًا من حساسية العلاج. هناك جهد بحثي مكثف يكشف عن الآليات الكامنة وراء موت الخلايا المبرمج ، بحيث يتصور المرء في العقد القادم أن هذه المعلومات ستنتج استراتيجيات جديدة لاستغلال موت الخلايا المبرمج من أجل تحقيق فوائد علاجية.

تحدثت لكم عن p53 ودوره في الاستماتة. p53 جين مثبط للورم مرتبط بالاستماتة.  يمكن أن يحفز p53 موت الخلايا المبرمج عند الإفراط في التعبير عنه في الخلايا السرطانية، مما يشير إلى أن p53 قد يساهم في تنظيم عملية بقاء الخلية. أظهرت الدراسات التي أجريت على الفئران أن p53 يشارك في موت الخلايا المبرمج. ومن ثم، ثبت أن دور p53 في موت الخلايا المبرمج كان مرتبطًا بشكل غير مباشر بتلف الحمض النووي ويمكن أن يكون محفزًا للموت الخلوي المبرمج. من المعروف الآن أن المنبهات الأخرى يمكنها تنشيط البروتين p53 لتعزيز موت الخلايا المبرمج، بما في ذلك نقص الأكسوجين والجينات السرطانية المسؤولة عن عملية انقسام الخلايا.

 

سؤال من علي البهادلي (باحث دكتوراه في الميتوكوندريا) بجامعة جوتنبرغ: لماذا تكون هناك أدوية مقاومة؟ وهل هناك عملية توازن بالموت الخلوي تجعل الخلايا السرطانية تقاوم هذه العلاجات؟ 

تؤدي معظم العلاجات المضادة للسرطان إلى تحريض موت الخلايا المبرمج وشبكات موت الخلايا ذات الصلة للقضاء على الخلايا الخبيثة. ومع ذلك، في حالة السرطان، فإن إشارات الاستماتة غير المنظمة، وخاصة تنشيط الأنظمة المضادة للاستماتة، تسمح للخلايا السرطانية بالهروب من هذا البرنامج مما يؤدي إلى انتشار غير متحكم فيه مما يؤدي إلى بقاء الورم ومقاومة علاجية وتكرار الإصابة بالسرطان. هذه المقاومة هي ظاهرة معقدة تنبع من تفاعلات الجزيئات المختلفة ومسارات الإشارات. هناك عوامل مختلفة تساهم في مقاومة موت الخلايا المبرمج في السرطانات. وتشمل بروتينات Bcl-2 و Mcl-1 ؛   وإشارات بروتين الصدمة الحرارية ومسار البروتياز وآليات الوراثة اللاجينية. 

ويمكن تحقيق مقاومة موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية عن طريق الإفراط في التعبير عن أحد الجينات الورمية أو فقدان التعبير عن الجين الكابت للورم. ويشكل إنتاج السيتوكينات المثبطة للمناعة استراتيجية بقاء إضافية تستخدمها الخلايا السرطانية لتجنب التعرف على الجهاز المناعي.