Geçtiğimiz günlerde, yetmiş yaşlarında bir kadın hasta ateş, bulantı/kusma, karın ağrısı, burun kanaması ve bunlara eşlik eden ve bir hafta boyunca giderek artan mukozit ile acil servise başvurdu. Kliniği birçok ayırıcı tanıya gidilebilecek bir noktadaydı ancak sorumlunun aslında romatoid artriti için kontrolsüz kullandığı bir ilacın komplikasyonu olduğunu gördük: Metotreksat.

Metotreksat (MTX), DNA sentezi için gerekli folik asidi antagonize ederek mitozu inhibe eder. Ana etkisini, dihidrofolatı tetrahidrofolata dönüştüren dihidrofolat redüktazı inhibe ederek gösterir. Sonuç olarak, timidilat ve pürin sentezini azaltır. Metotreksatın poliglutaminasyonu, hücre içi varlığını uzatır. Bu nedenle, lösemik miyeloblastlar, sinovyal makrofajlar, lenfoblastlar ve epitel gibi etkili poliglutaminasyon kapasitesine sahip hücreler MTX'in etkisine daha duyarlıdır. ​1​

Metotreksatın anti-proliferatif dolayısıyla anti-tümör aktivitesine ek olarak, antienflamatuar ve immünmodülatör özelliğinin de olması, pek çok alanda, geniş bir terapötik endikasyon aralığında kullanılmasını sağlar. Bu yazıda ön planda kronik ve düşük doz MTX kullanımına bağlı gelişen toksisitenin ve yan etkilerin kliniği ve yönetiminden bahsedilmiştir. İyi okumalar.

MTX dozları nasıl sınıflandırılır? ​2​ SSS lenfoması, osteosarkom, lösemi ve yüksek riskli lenfomaların SSS profilaksisi ve leptomeningeal metastazların tedavisinde ≥ 500 mg/m2 dozda MTX kullanılabilir. Bu rejimler, saatlik infüzyonlarla uygulanır ve iki ila üç günlük bir çoklu lökovorin (folinik asit) kurtarma dozu gerektirir. Tedavi öncesi hidrasyon ve idrar alkalizasyonunun yanı sıra yakın serum transaminaz takibi ve böbrek fonksiyon testlerinin takibini gerektiren önemli bir durumdur. Malign gestasyonel trofoblastik hastalıkta kullanılan 50 ila 500 mg/m2 arasındaki dozlar, orta doz MTX olarak kabul edilir. Genel olarak, bu hastalar agresif hidrasyon veya idrar alkalinizasyonu gerektirmez. Beklenmedik toksisite ile karşılaşılmadıkça, lökovorin kurtarma dozuna 250 mg/m2 altındaki dozlarda nadiren ihtiyaç duyulur.Düşük doz MTX (<50 mg/m2) ise mesane, meme ve desmoid tümörlerin tedavisi için intravenöz olarak, T hücreli büyük granüler lenfositer lösemi, ALL, akut promyelositik lösemi, mikozis fungoides ve malignite ile ilişkisi olmayan immun aracılı bozuklukların (romatoid artrit, sistemik lupus eritemetozus, vaskülitler, psöriazis, Crohn hastalığı vb..) tedavisinde oral olarak tercih edilir.

Metotreksat, immun aracılı bozukluklarda uzun süreli, düşük dozlu, genellikle haftalık 7.5 ila 25 mg arasında uygulanır. Düşük dozlarda en sık gözlenen yan etkileri nadiren yaşamı tehdit edicidir. Tedaviye başlamadan önce, tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi, akciğer grafisi ve doğurganlık çağındaki kadınlarda beta hCG görülmesi gerekmektedir. Tam kan sayımı, kreatinin ve karaciğer fonksiyon testleri ilk 3 ay boyunca her 2-4 haftada bir, sonraki 3-6 ay boyunca her 8 haftada bir ve 12 hafta sonra ve sonrasında 12 haftada bir değerlendirilmelidir. ​3​

Olası yan etkiler ve toksisite bulguları:

* Dispepsi, bulantı, ishal* Stomatit ve oral aftlar* Baş ağrısı, yorgunluk, halsizlik* Genellikle ekstremiteleri tutan maküler, punktat deri erüpsiyonları* Enfeksiyonlara ya da ilaca bağlı ateş* Transaminazlarda minör yükseklik * Hematolojik anormallikler, özellikle makrositoz ve miyelosupresyon* Akciğer hasarı

Miyelosupresyon yüksek doz MTX'in majör sınırlayıcı yan etkisidir, ancak düşük doz tedavi alan hastalarda seyrek görülür. Hematolojik anormallik olarak genellikle folat eksikliğine bağlı makrositoz görülürken, daha ciddi seyreden pansitopeni tablosu ise hastaların % 1'inden azında izlenir. ​4​ Hepatotoksisite, hepatositler üzerine direkt hasar sonucu ortaya çıkar ve klinik,