El narrador Ishmael, un joven con experiencia en la marina mercante, decide que su siguiente viaje será en un ballenero. De igual forma se convence de que su travesía debe comenzar en Nantucket, Massachussets, isla prestigiosa por su industria ballenera. Antes de alcanzar su destino, o el origen de su aventura, entabla una estrecha amistad con el experimentado arponero polinesio Queequeg, con quien acuerda compartir la empresa.

Ambos se enrolan en el ballenero Pequod, con una tripulación conformada por las más diversas nacionalidades y razas; precisamente sus arponeros son el caníbal Queequeg, el piel roja Tashtego y el «negro salvaje» Daggoo. El Pequod es dirigido por el misterioso y autoritario capitán Ahab, un viejo lobo de mar con una pierna construida con la mandíbula de un cachalote. Ahab revelará a su tripulación que el objetivo primordial del viaje, más allá de la caza de ballenas en general, es la persecución tenaz a Moby-Dick, enorme Leviatán que lo privó de su pierna y que había ganado fama de causar estragos a todos y cada uno de los balleneros que, osada o imprudentemente, habían intentado darle caza.