La película comienza con la pandilla de Misterio Inc. Scooby-Doo, Shaggy, Fred, Daphne y Velma viajando por el desierto de Roswell, Nuevo México. La Mystery Machine se avería cerca de una instalación gubernamental sospechosa, lo que los lleva a hospedarse en un pequeño pueblo cercano. Desde el primer momento, extrañas luces en el cielo y rumores de actividad extraterrestre despiertan la curiosidad del grupo.