Un 21 de octubre de 1496, se casó Juana de Castilla con Felipe el Hermoso.
Conocida como Juan “la loca”, por nacimiento, fue infanta de Castilla y Aragón. Desde joven mostró signos de indiferencia religiosa que su madre trató de mantener en secreto.
A la muerte de su madre, Isabel la Católica, en 1504 fue proclamada reina de Castilla junto a su esposo; y a la de su padre, Fernando el Católico, en 1516 pasó a ser la nominal reina de Navarra y soberana de la corona de Aragón. 
Por lo tanto, el 25 de enero de 1516, se convirtió –en teoría– en la primera reina de las coronas que conformaron la actual España; sin embargo, desde 1506 su poder solo fue nominal, fue su hijo Carlos, el rey efectivo de Castilla y de Aragón