Giriş

Merkezi sinir sistemi enfeksiyonu ve nöbet geçiren hastalarda valproik asit (VPA) ve karbapenem grubunun kombine kullanımı sonucunda ilaç etkileşiminin ortaya çıkması muhtemeldir.Bu ilaç etkileşimi tanımlayan veriler öncelikle olgu sunumları ve retrospektif çalışmalara dayanmaktadır. Bununla birlikte, bu potansiyel ilaç etkileşimi, hastalar için bir risk oluşturmaktadır.

İlaç Etkileşimi Mekanizması

VPA, öncelikle safra ve idrar yoluyla vücuttan elimine edilen VPA-glukuronide glukuronidasyon ile metabolize edilir. Bununla birlikte, VPA-glukuronid, asilpeptid hidrolaz ile ana bileşik VPA'ya dekonjüge edilebilir. VPA-glukuronidin VPA'ya dönüştürülmesi, VPA için daha uzun bir yarı ömür ve etki süresi sağlar. VPA ve karbapenem arasındaki bildirilen etkileşimden sorumlu mekanizma tartışmalı olsa da, karbapenemlerin, VPA-glukuronidi VPA'ya dönüştüren asilpeptid hidrolaz enziminin aktivitesini inhibe ederek etki ettiği görülmektedir. Buna göre, daha fazla eliminasyon, daha kısa yarılanma ömrü ve terapötik plazma VPA konsantrasyonlarının azalması ile klinik olarak anlamlı hasta sonuçları oluşturabilen, nadir, ilaç etkileşim mekanizması ortaya çıkar.​1​

Valproat ürünleri ile karbapenemler arasındaki etkileşim UpToDate Drug Interactions kaynağından sorgulandığında risk derecesini “D” (Tedavi değişikliğini düşünün) düzeyde ve etkileşimin güvenilirlik derecesini de “iyi” olarak göstermektedir. (Etkileşen etken maddeler; Doripenem, Ertapenem, Imipenem, Meropenem).​2​

Bir diğer ilaç-ilaç etkileşim programı olan Micromedex kaynağına göre de bu etkileşimin derecesini “Major”, etkileşim başlangıç süresini “Hızlı”, kanıt dökümantasyonunu ise “Mükemmel” düzeylerinde göstermektedir (Valproik asit-Meropenem etkileşimi). Etkileşimin, plazma VPA konsantrasyonlarında ve VPA’nın antikonvülsan etkisinde azalmayla sonuçlanacağı bildirilmektedir. ​3​

Etkileşime Dair Çalışmalar

Aşağıda karbapenemlerin VPA üzerindeki etkisine dair daha geniş çaplı çalışmaların bazıları özetlenmektedir. Ek olarak, karbapenemlerle tedavi edilen hastalarda subterapötik VPA konsantrasyonlarının çeşitli vaka raporları vardır. Bu etkileşimin büyüklüğü, VPA plazma konsantrasyonlarında yaklaşık % 50 -% 80'lik bir azalma arasında değişir. Bu azalmanın karbapenemin başlanmasından 24 saat sonra gerçekleştiği bildirilmiştir. VPA'nın yarı ömrünü, eş zamanlı karbapenem uygulaması, 15 saatten 4 saate düşürür. Mevcut tüm karbapenemlerin VPA konsantrasyonlarının düşmesine neden olabileceği görülmektedir. Imipenem, VPA üzerinde en az etkiyi gösteriyor gibi görünse de, açıkça VPA etkinliği kaybına neden olabilir.

Bazı çalışmalarda, hastaların karbapenem uygulaması sırasında artan nöbet sıklığı geliştirdiği kaydedilmiştir. Karbapenemlerin nöbetlere neden olduğu kaydedilmiş olsa da, VPA konsantrasyonunda akut azalma status epileptikus ile ilişkilendirilmiştir ve bu hastalarda nöbetleri hızlandırabilir. Karbapenemler böbrekler tarafından elimine edilir ve bu etkileşimin böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ortaya çıkması daha olası olabilir. Karbapenemin kesilmesinin ardından VPA üzerindeki etkinin 7 ila 14 gün devam ettiği kaydedilmiştir. Karbapenemlerin kısa yarı ömrüne rağmen etkileşimin bu uzun süresinin muhtemel açıklaması, karbapenem tarafından geri dönüşümsüz bir asilpeptid hidrolaz inhibisyonundan kaynaklanmaktadır. Bu etkileşimin neredeyse tüm raporlarında, karbapenemlerin birlikte uygulanması sırasında VPA dozunun arttırılması terapötik VPA konsantrasyonlarını sağlayamamıştır.

Valproat ürünleri alan hastaların retrospektif çalışmaları, ortalama valproik asit serum konsantrasyonunun meropenem (% 8...