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Faktor XI Inhibitoren
Neue Therapieansätze am Horizont
In der Antikoagulation befinden wir uns häufig in einer Zwickmühle zwischen Thrombose und Blutung. (Analogie: „zwischen Skylla und Charybdis sein“). Komplikationen bestehen weiterhin unter traditionellen Antikoagulatien. Unter DOACS gibt es etwa 2-4% schwere Blutungen / Jahr und 5-12% nicht-schwere Blutungen / Jahr. Daher besteht weiterhin die Suche nach neuen Substanzen, die an der Entstehung und Aufrechterhaltung pathologischer Thromben beteiligt sind, aber nicht essenziell in eine Hämostase eingreifen und damit nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen.
Was hat Faktor XI damit zu tun?
Faktor XI ist ein Gerinnungs-Serinprotease, welches in der Leber, Pankreas und Nierentubuli synthetisiert wird. Eine Aktivierung findet unter anderem durch IIa (Positive Rückkopplung) oder XIIa (Kontaktaktivierung) statt. XIa aktiviert Faktor IX (Amplifikationsphase der Gerinnung) und XII ( Konex zwischen Gerinnung – Inflammation).
XI bei der Hämostase – Untergeordnete Rolle. Der durch TF getriggerte extrinsische Arm der Gerinnung produziert genügend Fibrin um Blutungen zu stoppen, eine Amplifikation ist hier nicht notwendig.
XI bei der Thrombose – Geringe Mengen A) Thrombin oder B) XIIa – Fremdoberflächen führen zu einer Faktor XI abhängigen massiven Amplifikationsphase, was wiederum das Thrombus-Wachstum und Festigkeit vorantreibt.
Faktor XI Mangel: Personen mit angeborenem Faktor-XI-Mangel (Hämophilie C) haben ein mild erhöhtes Blutungsrisiko nach Trauma oder Operationen, jedoch ist das Risiko lebensbedrohlicher Spontanblutungen (z. B. intrakraniell, artikulär, muskulär oder schwere gastrointestinale Blutungen) wahrscheinlich nicht erhöht. Niedrigere bzw. höhere FXI-Plasmaspiegel korrelieren jeweils mit einem verminderten bzw. erhöhten Risiko für venöse Thrombosen
Substanzen unter Entwicklung:
Bisherige Evidenz:
Siehe AXIOMATIC-TKR Trial (1) + OCEANIC-AF Trial (2).
In der Phase-2 Studie lässt sich eine Effektivität der Substanz zeigen, sie kann im chir. Kollektiv klinisch nicht relevante Thrombosen reduzieren und geht auch beim Stroke mit weniger Blutungen einher. In einer der ersten Phase-3 Studien war Asundexian bei der Verhinderung von Strokes dem entsprechend verwendeten DOAC Apixaban jedoch deutlich unterlegen.
Evidenz für die ICU?
Kontaktaktivierung lässt uns ja eigentlich direkt an unsere Katheter / exktrakorporealen Kreisläufe denken.
ECMO: Präklinische Studien deuten an, das Faktor XI Inhibitoren mit einem niedrigerem Blutungsrisiko einhergehen, eventuell die extrakorporale Kreislauf-Laufzeit erhöhen und eventuell Plättchenfunktion erhalten. (3)(4)
Katheter-assoziierte Thrombosen: XI-Inhibitoren haben in ersten klinischen Studien gezeigt, das sie Katheter-assoziierte Thrombosen reduzieren können. (5)
Monitoring?
Bei XI Defizienz:
Screening mittels aPTT: Verlängerung ab XI-Aktivität <50%, dann jedoch keine klare Korrelation mit der tatsächlichen Aktivität.
XI-Aktivität: Mangel <60% und schwerer Mangel <20%, jedoch KEINE Korrelation mit dem Blutungsrisiko. Differente Laboransätze – A) One-Stage Clotting Assay (aPTT mit XI Defizientem Plasma, dem das Pat. hinzugegeben wird. Vergleich gegen eine Referenzkurve.) oder Chromogene FXI-Aktivitätsassays
TGA: Potenziell Identifikation von Patient:innen mit Blutungsrisiko bei Verwendung speziell konfigurierter Assays
Perioperatives Management:
Abwägen der Dringlichkeit des Eingriffes und dem Blutungsrisiko.
Antifibrinolytika (1g TxA alle 6h i.v.): XI-Mangel macht Clots wahrscheinlich anfälliger für die Fibrinolyse. XIIa kann ohne XI mehr Präkallikrain aktivieren Plasminaktivierung. Weniger feste Gerinsel, sind anfälliger für Fibrinolyse. Gemeinsame Gabe von rXI und Antifibrinolytika eher meiden.
Faktor XI Konzentrate (2 Konzentrate erhältlich): Der Faktor-XI-Spiegel des Patienten steigt in der Regel um 2 units/dl (2 %) pro verabreichte Einheit/kg Körpergewicht an. Daher ist eine Dosis von etwa 15 units/kg normalerweise ausreichend, um den Faktor-XI-Spiegel auf über 30 Prozent anzuheben. Der optimale Zielwert für den Faktor-XI-Spiegel ist nicht bekannt.
FFP: Da Plasma definitionsgemäß 1 Einheit Faktor XI pro Milliliter enthält, reicht eine Gabe von 10 bis 20 ml/kg Körpergewicht an FFP in der Regel aus, um den Faktor-XI-Spiegel um 10% bis 20% über den Ausgangswert zu heben. Diese Plasmamenge kann jedoch besonders für Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz eine erhebliche Volumenbelastung darstellen, wobei die Verabreichung mehrere Stunden in Anspruch nehmen kann.
FVIIa: Als Ultima Ratio kann eine Behandlung mit einem rekombinanten aktivierten Faktor VII (rFVIIa) erforderlich sein. Berichte zeigen, dass rFVIIa erfolgreich in Kombination mit Tranexamsäure bei chirurgischen Eingriffen oder blutungskritischen Prozeduren eingesetzt wurde. Überraschenderweise ist hier oft eine deutlich niedrigere Dosierung (typischerweise 15 bis 30 µg/kg) effektiv, verglichen mit anderen Anwendungsgebieten. Da es keine spezifischen Laborparameter zur Steuerung der Dosis gibt, ist die klinische Beurteilung der Blutung das wichtigste Maß für den Therapieerfolg.
Punchlines:
Referenzen:
1) Weitz JI et al.; AXIOMATIC-TKR Investigators. Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2021 Dec 2;385(23):2161-2172. doi: 10.1056/NEJMoa2113194. Epub 2021 Nov 15. PMID: 34780683; PMCID: PMC9540352.
2) Piccini JP et al.; OCEANIC-AF Steering Committee and Investigators. Asundexian versus Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):23-32. doi: 10.1056/NEJMoa2407105. Epub 2024 Sep 1. PMID: 39225267.
3) Pireaux V. et al., Anticoagulation With an Inhibitor of Factors XIa and XIIa During Cardiopulmonary Bypass. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 29;74(17):2178-2189. doi: 10.1016/j.jacc.2019.08.1028. PMID: 31648711.
4) Tweddell JS et al. Targeting the contact system in a rabbit model of extracorporeal membrane oxygenation. Blood Adv. 2023 Apr 25;7(8):1404-1417. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007586. PMID: 36240297; PMCID: PMC10139951.
5) Pfeffer MA et al. Factor XI Inhibition for the Prevention of Catheter-Associated Thrombosis in Patients With Cancer Undergoing Central Line Placement: A Phase 2 Clinical Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024 Jan;44(1):290-299. doi: 10.1161/ATVBAHA.123.319692. Epub 2023 Nov 16. PMID: 37970718; PMCID: PMC10877270.
Disclaimer
Angaben und Empfehlungen hinsichtlich klinischer Handlungen und Maßnahmen, sowie über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten, müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung, übernehmen die Ersteller dieses Podcasts keinerlei Haftung für inhaltliche Fehler. Dieser Podcast ersetzt keine medizinischen Lehrbücher, Leitlinien, Fachinformationen oder eine ausführliche Literaturrecherche.
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By Stefan Ulbing, Keith Asselborn, Daniel Laxar, Vincenz Scharner & Martin ZbiralNeue Therapieansätze am Horizont
In der Antikoagulation befinden wir uns häufig in einer Zwickmühle zwischen Thrombose und Blutung. (Analogie: „zwischen Skylla und Charybdis sein“). Komplikationen bestehen weiterhin unter traditionellen Antikoagulatien. Unter DOACS gibt es etwa 2-4% schwere Blutungen / Jahr und 5-12% nicht-schwere Blutungen / Jahr. Daher besteht weiterhin die Suche nach neuen Substanzen, die an der Entstehung und Aufrechterhaltung pathologischer Thromben beteiligt sind, aber nicht essenziell in eine Hämostase eingreifen und damit nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen.
Was hat Faktor XI damit zu tun?
Faktor XI ist ein Gerinnungs-Serinprotease, welches in der Leber, Pankreas und Nierentubuli synthetisiert wird. Eine Aktivierung findet unter anderem durch IIa (Positive Rückkopplung) oder XIIa (Kontaktaktivierung) statt. XIa aktiviert Faktor IX (Amplifikationsphase der Gerinnung) und XII ( Konex zwischen Gerinnung – Inflammation).
XI bei der Hämostase – Untergeordnete Rolle. Der durch TF getriggerte extrinsische Arm der Gerinnung produziert genügend Fibrin um Blutungen zu stoppen, eine Amplifikation ist hier nicht notwendig.
XI bei der Thrombose – Geringe Mengen A) Thrombin oder B) XIIa – Fremdoberflächen führen zu einer Faktor XI abhängigen massiven Amplifikationsphase, was wiederum das Thrombus-Wachstum und Festigkeit vorantreibt.
Faktor XI Mangel: Personen mit angeborenem Faktor-XI-Mangel (Hämophilie C) haben ein mild erhöhtes Blutungsrisiko nach Trauma oder Operationen, jedoch ist das Risiko lebensbedrohlicher Spontanblutungen (z. B. intrakraniell, artikulär, muskulär oder schwere gastrointestinale Blutungen) wahrscheinlich nicht erhöht. Niedrigere bzw. höhere FXI-Plasmaspiegel korrelieren jeweils mit einem verminderten bzw. erhöhten Risiko für venöse Thrombosen
Substanzen unter Entwicklung:
Bisherige Evidenz:
Siehe AXIOMATIC-TKR Trial (1) + OCEANIC-AF Trial (2).
In der Phase-2 Studie lässt sich eine Effektivität der Substanz zeigen, sie kann im chir. Kollektiv klinisch nicht relevante Thrombosen reduzieren und geht auch beim Stroke mit weniger Blutungen einher. In einer der ersten Phase-3 Studien war Asundexian bei der Verhinderung von Strokes dem entsprechend verwendeten DOAC Apixaban jedoch deutlich unterlegen.
Evidenz für die ICU?
Kontaktaktivierung lässt uns ja eigentlich direkt an unsere Katheter / exktrakorporealen Kreisläufe denken.
ECMO: Präklinische Studien deuten an, das Faktor XI Inhibitoren mit einem niedrigerem Blutungsrisiko einhergehen, eventuell die extrakorporale Kreislauf-Laufzeit erhöhen und eventuell Plättchenfunktion erhalten. (3)(4)
Katheter-assoziierte Thrombosen: XI-Inhibitoren haben in ersten klinischen Studien gezeigt, das sie Katheter-assoziierte Thrombosen reduzieren können. (5)
Monitoring?
Bei XI Defizienz:
Screening mittels aPTT: Verlängerung ab XI-Aktivität <50%, dann jedoch keine klare Korrelation mit der tatsächlichen Aktivität.
XI-Aktivität: Mangel <60% und schwerer Mangel <20%, jedoch KEINE Korrelation mit dem Blutungsrisiko. Differente Laboransätze – A) One-Stage Clotting Assay (aPTT mit XI Defizientem Plasma, dem das Pat. hinzugegeben wird. Vergleich gegen eine Referenzkurve.) oder Chromogene FXI-Aktivitätsassays
TGA: Potenziell Identifikation von Patient:innen mit Blutungsrisiko bei Verwendung speziell konfigurierter Assays
Perioperatives Management:
Abwägen der Dringlichkeit des Eingriffes und dem Blutungsrisiko.
Antifibrinolytika (1g TxA alle 6h i.v.): XI-Mangel macht Clots wahrscheinlich anfälliger für die Fibrinolyse. XIIa kann ohne XI mehr Präkallikrain aktivieren Plasminaktivierung. Weniger feste Gerinsel, sind anfälliger für Fibrinolyse. Gemeinsame Gabe von rXI und Antifibrinolytika eher meiden.
Faktor XI Konzentrate (2 Konzentrate erhältlich): Der Faktor-XI-Spiegel des Patienten steigt in der Regel um 2 units/dl (2 %) pro verabreichte Einheit/kg Körpergewicht an. Daher ist eine Dosis von etwa 15 units/kg normalerweise ausreichend, um den Faktor-XI-Spiegel auf über 30 Prozent anzuheben. Der optimale Zielwert für den Faktor-XI-Spiegel ist nicht bekannt.
FFP: Da Plasma definitionsgemäß 1 Einheit Faktor XI pro Milliliter enthält, reicht eine Gabe von 10 bis 20 ml/kg Körpergewicht an FFP in der Regel aus, um den Faktor-XI-Spiegel um 10% bis 20% über den Ausgangswert zu heben. Diese Plasmamenge kann jedoch besonders für Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz eine erhebliche Volumenbelastung darstellen, wobei die Verabreichung mehrere Stunden in Anspruch nehmen kann.
FVIIa: Als Ultima Ratio kann eine Behandlung mit einem rekombinanten aktivierten Faktor VII (rFVIIa) erforderlich sein. Berichte zeigen, dass rFVIIa erfolgreich in Kombination mit Tranexamsäure bei chirurgischen Eingriffen oder blutungskritischen Prozeduren eingesetzt wurde. Überraschenderweise ist hier oft eine deutlich niedrigere Dosierung (typischerweise 15 bis 30 µg/kg) effektiv, verglichen mit anderen Anwendungsgebieten. Da es keine spezifischen Laborparameter zur Steuerung der Dosis gibt, ist die klinische Beurteilung der Blutung das wichtigste Maß für den Therapieerfolg.
Punchlines:
Referenzen:
1) Weitz JI et al.; AXIOMATIC-TKR Investigators. Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2021 Dec 2;385(23):2161-2172. doi: 10.1056/NEJMoa2113194. Epub 2021 Nov 15. PMID: 34780683; PMCID: PMC9540352.
2) Piccini JP et al.; OCEANIC-AF Steering Committee and Investigators. Asundexian versus Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):23-32. doi: 10.1056/NEJMoa2407105. Epub 2024 Sep 1. PMID: 39225267.
3) Pireaux V. et al., Anticoagulation With an Inhibitor of Factors XIa and XIIa During Cardiopulmonary Bypass. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 29;74(17):2178-2189. doi: 10.1016/j.jacc.2019.08.1028. PMID: 31648711.
4) Tweddell JS et al. Targeting the contact system in a rabbit model of extracorporeal membrane oxygenation. Blood Adv. 2023 Apr 25;7(8):1404-1417. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007586. PMID: 36240297; PMCID: PMC10139951.
5) Pfeffer MA et al. Factor XI Inhibition for the Prevention of Catheter-Associated Thrombosis in Patients With Cancer Undergoing Central Line Placement: A Phase 2 Clinical Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024 Jan;44(1):290-299. doi: 10.1161/ATVBAHA.123.319692. Epub 2023 Nov 16. PMID: 37970718; PMCID: PMC10877270.
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