We can define psychiatric disorders as diseases of the brain whose precise cause we do not know. This is also the case with depression. For a long time, a serotonin deficiency hypothesis was assumed, which was later modified into a monoamine imbalance hypothesis. As is so often the case with psychiatric illnesses, the starting point was an accidental finding that a medication worked - in this case, a drug used to treat tuberculosis. Because this debate remains relevant today for understanding depression and its treatment, we present its history from its beginnings in the 1950s. How did the serotonin hypothesis of depression come about, what were the main findings, and who were the key players? What truth lies within it, or is it entirely off the mark?

Psychiatrische Störungen können wir als die Erkrankungen des Gehirns definieren, deren genaue Ursache wir nicht kennen. So ist es auch bei der Depression. Lange Zeit wurde eine Serotonin-Mangel-Hypothese präferiert, die später in eine Monoamin-Dysbalance-Hypothese geändert wurde. Wie so oft bei psychiatrischen Erkrankungen war der Ausgangspunkt ein Zufallsbefund , dass ein Medikament wirkt, in diesem Fall ein Mittel gegen Tuberkulose. Da diese Debatte auch heute noch für das Verständnis der Depression und ihrer Behandlung relevant ist, stellen wir sie seit ihrem beginn in den 1950er Jahren dar. Wie kam es zur Serotonin-Hypothese der Depression, was waren die wesentlichen Befunde und wer die entscheidenden Player? Was ist wahr an ihr oder ist sie vollkommen verfehlt?

After chlorpromazine was introduced as the first effectiveantipsychotic for the treatment of schizophrenia, the theory quickly emerged that antipsychotic efficacy was inseparably linked to extrapyramidal motor side effects. This view was already advocated in 1954 by the German psychiatrist Professor Hans-Joachim Haase. It is important for this anecdote that Hase means lare or rabbit in German.

In the early 1960s, clozapine was discovered in Switzerland. In contrast to the antipsychotics available at the time, it did not produce extrapyramidal motor side effects. The drug was therefore given the trade name Leponex, derived from the Latin words lepus (hare/rabbit) and ex (out), an amusing allusion to “Ha(a)se out”—symbolizing the refutation of Haase’s theory.

In the early 1970s, clozapine was withdrawn from the market in most countries following reports of agranulocytosis. In the German-speaking countries, however, it remained available because leading psychiatrists, including Hanns Hippius, recognized its unique clinical value and strongly advocated for its continued use. In the United States, only a small number of psychiatrists were still permitted to prescribe clozapine, generally with the intention of eventually switching patients to another antipsychotic. However, this often proved unsuccessful, as many patients relapsed after clozapine was discontinued. Against this background, John Kane and colleagues published a randomized double-blind trial in 1988 demonstrating the clear superiority of clozapine over chlorpromazine.

This landmark study triggered a surge in the development of new antipsychotic drugs, initially referred to as atypical antipsychotics and now more commonly known as second generation antipsychotics.

German-speaking psychiatrists deserve credit for recognizing that an antipsychotic could be effective without causing extrapyramidal motor side effects. John Kane and his colleagues deserve credit for demonstrating that clozapine is not merely effective but superior in efficacy. The psychiatrists in the German-speaking countries had assumed that clozapine possessed only relatively modest antipsychotic efficacy.

Nachdem Chlorpromazin als erstes wirksames Antipsychotikum in die Behandlung der Schizophrenie eingeführt worden war, entstand rasch eine Theorie, dass die antipsychotische Wirksamkeit untrennbar mit extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen verbunden sei. Diese Theorie wurde bereits 1954 von dem deutschen Psychiater Professor Hans-Joachim Haase vertreten.

Anfang der 1960er Jahre wurde in der Schweiz Clozapin entdeckt, das im Gegensatz zu den bis dahin verfügbaren Antipsychotika keine extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen verursacht. Deshalb erhielt das Medikament den Handelsnamen Leponex, der sich aus den lateinischen Wörtern lepus (Hase) und ex (heraus) zusammensetzt – ein augenzwinkernder Hinweis auf „Ha(a)se raus“, also die Widerlegung der von Haase vertretenen Theorie.

Anfang der 1970er Jahre wurde Clozapin nach dem Auftreten von Fällen einer Agranulozytose in den meisten Ländern vom Markt genommen. Im deutschsprachigen Raum blieb es jedoch verfügbar, weil namhafte Psychiater wie Hanns Hippius seine besondere Bedeutung erkannten und sich nachdrücklich für seinen Verbleib einsetzten.

In den USA hatten einige wenige Psychiater weiterhin die Möglichkeit, Clozapin zu verordnen, meist mit dem Ziel, die Patienten auf ein anderes Medikament einzustellen. Dies gelang jedoch häufig nicht, da viele Patienten bei der Umstellung Rückfälle erlitten. Vor diesem Hintergrund veröffentlichten John Kane und Kollegen 1988 eine randomisierte Doppelblindstudie, die eine deutliche Überlegenheit von Clozapin gegenüber Chlorpromazin zeigte.

Diese Studie löste einen Boom in der Entwicklung neuer Antipsychotika aus, die zunächst als atypische Antipsychotika bezeichnet wurden und heute besser als Antipsychotika der zweiten Generation bekannt sind.

Den deutschsprachigen Psychiatern gebührt das Verdienst, erkannt zu haben, dass ein Antipsychotikum auch ohne extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen wirksam sein kann. John Kane und seinen Mitarbeitern ist zu verdanken, dass sie die überlegene Wirksamkeit von Clozapin nachgewiesen haben.

Die deutschsprachigen Psychiater waren zuvor lediglich von einer eher schwachen Wirksamkeit ausgegangen.

Alzheimer und Nissl waren Oberärzte unter Kraepelin und unter den führenden Neuroanatomen der Zeit. Immer wenn sie etwas fanden unter ihren Mikroskopen, sagten sie, das ist eine neurologische Erkrankung, wenn nicht, das ist eine psychiatrische Erkrankung. Dadurch wurden die Weichen für die Psychiatrie frühzeitig auf schwierig gestellt. Denn was man nicht messen kann, gibt es vielleicht gar nicht. Diese Subjektivität macht unser Fach sehr angreifbar, bis hin zu Behauptungen, psychiatrische Erkrankungen würde es gar nicht geben. Gleichzeitig erklärt die Subjektivität vieles, den Wandel der Diagnosesysteme über die Zeit, aber auch die Multidimensionalität des Faches, eine spannende Mischung aus Psychologie, Biologie, sozialen Fragen, Politik und dem weitesten Sinne auch Philosophie.

Das Geheimnis der Neuroleptischen Schwelle

Psychiater ringen seit jeher darum, die „perfekte“ Dosis für Antipsychotika zu finden. Heute blicken wir zurück in die Anfänge, um uns einer faszinierenden, vergessenen Methode zu widmen: der „Neuroleptischen Schwelle“.

Alles begann kurz nach der Entwicklung von Chlorpromazin im Jahr 1953. Ärzte erkannten bald, dass das Medikament Bewegungsstörungen wie Muskelsteifheit verursachte.

Der deutsche Psychiater Hans-Joachim Haase hatte eine Vermutung. 1954 stellte er die Hypothese auf, dass die Wirksamkeit des Medikaments gegen Psychosen mit diesen Nebenwirkungen zusammenhing. Er war überzeugt, dass die Dosis hoch genug sein musste, um die Motorik des Patienten leicht zu hemmen.

Um diesen „sweet spot“ zu finden, prägte Haase den Begriff der „neuroleptischen Schwelle“. Doch wie misst man etwas so subtiles wie einen Schwellenwert? Man glaubt es kaum, aber er nutzte Poesie.

Vor Beginn der Behandlung ließ er Patienten ein deutsches Gedicht aufschreiben:

Der Mai ist gekommen

Die Blüten schlagen aus

Da bleibe, wer Lust hat

Mit Sorgen zu Haus

Die Dosis wurde in sehr kleinen Schritten erhöht, z. B. um 1 mg Haloperidol pro Tag, und die Fläche der Handschrift regelmäßig vermessen. In dem Moment, in dem die Handschrift zu schrumpfen begann , hatten die Patienten ihren Schwellenwert erreicht.

Haase argumentierte, dass Standarddosen häufig falsch sind. Er fand heraus, dass es einen bis zu 15-fachen Unterschied darin gibt, wann Einzelpersonen die Schwellenwertdosis erreichen.

Haase bestimmte den neuroleptischen Schwellenwert für etwa 30 Antipsychotika im Rahmen verschiedener Doktorarbeiten (Abraham et al. 1996).

In seiner Klinik absolvierten rund 170 Patienten den Schreibtest täglich, was etwa 50.000 Handschriftproben pro Jahr entsprach.

Ein Durchbruch war die Doppelblindstudie von Joseph McEvoy 1991 . Sie nutzten zur Bestimmung der Schwelle die noch einfachere Methode des Ellbogenrigors . Die Schwellenwertdosis lag bei etwa 3 mg Haloperidol pro Tag. Patienten auf diesen niedrigeren „Schwellenwertdosen“ profitierten von derselben Wirksamkeit, aber mit deutlich weniger Nebenwirkungen als diejenigen unter Standarddosen.

Verständlicherweise geriet die Methode mit der Einführung von Antipsychotika der 2. Generation in Vergessenheit, von denen einige so gut wie keine Bewegungsstörungen verursachen. Doch Haase stellte schon früh eine Verbindung zwischen der klinischen Wirksamkeit von Antipsychotika und einem Gehirnmechanismus her. Er ging davon aus, dass der neuroleptische Schwellenwert direkt mit dem extrapyramidalen Motoriksystem verknüpft ist.

Heute unterstützten hochmoderne PET-Scans Haases Thesen tatsächlich! Man muss mindestens 65 % der Dopaminrezeptoren besetzen, um einen antipsychotischen Effekt zu erzielen. Für die meisten Ersterkrankten reichen 2,5 mg/Tag Haloperidol aus – sehr ähnlich wie in der McEvoy-Studie.

Allerdings gibt es eine große interindividuelle Variabilität bei den Dosen, die erforderlich sind, um den Schwellenwert zu erreichen. Daher könnte der „Haase-Schwellenwert“ eine Möglichkeit darstellen, Patienten in das therapeutische Fenster einzu dosieren.

Das könnte nicht nur bei Antipsychotika der ersten Generation funktionieren, sondern auch bei Medikamenten wie Risperidon, die Bewegungsstörungen verursachen.

Vielleicht greift ja jemand diese Idee auf und führt eine PET-Studie durch!

Zuletzt eine eindringliche Erinnerung aus dem Jahr 1953: Wenn Patienten unter Bewegungsstörungen leiden, sind sie höchstwahrscheinlich überdosiert.

Manchmal beginnt High-Tech mit etwas so Einfachem wie einem Stift und einem Blatt Papier.

• Abraham D et al. Der „neuroleptische Schwellenwert“. Psychiatr Prax 1996;3:109-16.

• Haase, HJ: Über Vorkommen und Deutung des psychomotorischen Parkinsonsyndroms bei Megaphen- bzw. Largactil-Dauerbehandlung, Nervenarzt 25 (1954), S. 486

• McEvoy JP et al. Optimal Dose of Neuroleptic in Acute Schizophrenia. Arch Gen Psych 1991;48:739-745

The Mystery of the Neuroleptic Threshold Method

Psychiatrists are very much struggling to figure out the "perfect" dose for antipsychotic drugs. Today, we’re going back to the early days to look at a fascinating, forgotten method called the "Neuroleptic Threshold."

The Discovery

It started right after the development of Chlorpromazine in 1953. Doctors soon realised that the drug caused movement disorders like muscle rigidity or tremor.

A German psychiatrist named Hans-Joachim Haase had a hunch. In 1954, he proposed that the drug’s ability to fight psychosis was linked to these side effects. He believed that to truly work against delusions or hallucinations,the dose had to be high enough to slightly inhibit the patient's movement.

The "Handwriting Test"

To find this "sweet spot," Haase coined the term "Neuroleptic Threshold (NT)." But how do you measure something so subtle as a threshold? Believe it or not, he used poetry.

Before starting treatment, he had patients write out a a German poem:

Der Mai ist gekommen

Die Blüten schlagen aus

Da bleibe, wer Lust hat

Mit Sorgen zu haus

The dose was increased in very small steps, e.g. 1mg haloperidol per day, and the surface are of the handwriting regularly measured. The moment the handwriting started to shrink—micrographia, a very subtle form of motor side-effects—patients had reached their threshold.

Why not just use the standard dose written on the medicationbox?"

Haase argued that standard doses are frequenly wrong. Hefound that there is an up to 15-fold difference in when individuals reach the NT dose.

Haase determined the neuroleptic threshold for approximately 30 antipsychotics through various doctoral theses (Abraham et al. 1996).

In his clinic, roughly 170 patients performed the writing test daily, totaling about 50,000 handwriting samples per year.

He automised the measurements in the 1980s with an electronic writing tablet.

A breakthrough was the double-blind study by Joseph McEvoy published in 1991. To determine the NT in patients with schizophrenia the even simpler method of cogwheelrigidity was used. The NT dose in the intervention group was around 3mg haloperidol/day. Patients on these lower "threshold" doses got the same clinical benefits but with far fewer side effects than those on standard doses.

What is the significance of this method for today?

Understandably, the NT fell into obscurity when second-generation antipsychotics were introduced, some of which—especially clozapine—do not cause movement disorders.But Haase early created a link between clinical efficacy of antipsychotics with a brain mechanism. He assumed that the neuroleptic threshold is directly linked to the extrapyramidal motor system, long before the availability of PET.

Today, we have high-tech PET scans to look at the brain, and they actually back Haase up!

Modern PET studies showed that you need to occupy at least 65% of dopamine receptors for an antipsychoit effect and that for most first-episode pateints 2.5mg/d haloperidol are sufficient, very similar to the McEvoy study.

However, there is a lot of interindividual variability in the doses needed to reach the threshold. Thus, the "Haase Threshold" may be a possibility to titrate patients into the therapeutic window.

It could work not only in first-generation antipsychotics but also drugs like risperidone which cause movement disorders

Maybe someone picks this idea up and does a PET study!

It’s a powerful reminder from 1953: if patients are experiencing movement disorders, they are likely being overdosed.

Sometimes, the most high-tech start with something as simple as a pen and a piece of paper.

References

Abraham D et al. The "neuroleptic threshold". Psychiatr Prax 1996;3:109-16.

Haase, HJ: Über Vorkommen und Deutung des psychomotorischen Parkinsonsyndroms bei Megaphen- bzw. Largactil-Dauerbehandlung, Nervenarzt 25 (1954), S. 486

McEvoy JP et al. Optimal Dose of Neuroleptic in Acute Schizophrenia. Arch Gen Psych 1991;48:739-745