明萬曆十年，1582年8月7日，利瑪竇到達當時由葡萄牙人租借的中國南方港口澳門，展開他的中國傳教生涯。向遙遠的東方傳播天主福音，推廣天主教，是耶穌會創辦者羅耀拉、方濟各沙勿略等人的願望，所以1540年耶穌會創立的第二年，即1541年4月，方濟各沙勿略得到葡萄牙國王若昂三世的支持，與卡瑪利諾（M. P. de Camerino）、曼西亞（F. Mansillas）等伙伴，乘搭葡萄牙商船，從里斯本出發，沿着葡萄牙開闢的東方航路，前往東方的印度、中國、日本等地傳教。方濟各沙勿略（Francisco Xavier，1506-1552）出身於西班牙北部巴斯克地區的貴族家族，由於戰亂，家道中落，失去了領地，而且父親早逝，但方濟各仍然努力求學，19歲時到法國巴黎大學聖巴巴拉學院攻讀哲學，取得碩士學位，並留校擔任講師。他在巴黎結識了比他年長十五歲的同鄉依納爵羅耀拉（Ignatius of Loyola，1491-1556），租屋同住，日夕相處，方濟各受到羅耀拉啓發：「人縱然賺得了全世界，卻賠上了自己的靈魂，為他有什麼益處？」（《新約聖經·瑪竇福音·十六:26），萌生改革天主教，弘揚天主福音的使命，1534年與羅耀拉等七人，以「神貧」「貞潔」為宗旨，創立耶穌會。1540年9月27日，教宗保祿三世正式承認耶穌會地位，任命羅耀拉為第一任會長，方濟各成為耶穌會的首批傳教士，並且以耶穌會分支「沙勿略分會」創立人的身份，帶領兩位志同道合的同伴，往遙遠的東方傳教。1542年5月6日，方濟各等人抵達葡萄牙在東方的港口殖民地果阿，在果阿傳教三年多，取得相當成果。1545年8月底，方濟各沙勿略前往馬六甲，他在馬六甲認識了日本商人彌次郎，於是在1549年8月15日（聖母升天節）他攜同兩位耶穌會士（島來斯神父、斐迪南修士）跟隨彌次郎乘船北上，前往彌次郎的家鄉，日本南部的鹿兒島。他成為第一位踏上日本國土的天主教傳教士。方濟各等人的傳教事業效果顯著，年底，鹿兒島已經有一百五十人、附近地區有四百五十人領洗入教。其後擴鹿到九州、中國（日本本州西南部地區廣島一帶稱為「中國」）、近畿（京都、大阪一帶）等地。方濟各希望能面見天皇，要求取得在日本傳教權利，但不成功，而且當時日本正處於戰國時代（1467-1590），各地藩主（日本稱為「大名」）擁兵割據，互相攻伐，傳教困難重重。方濟各得知日本深受中國文化影響，假如中國人改信天主教，必會影響日本，於是決心訪問中國。但當時中國沿海正遭受倭寇的侵擾，海禁嚴厲，外國傳教士要進入中國，非常困難（葡萄牙人獲准在澳門居留，在1557年）。1552年（嘉靖三十一年），他在馬六甲組織了赴中國的葡萄牙使團，希望覲見中國皇帝，但被葡萄牙的馬六甲總督阻止。於是他決心獨自前往中國，1552年8月（嘉靖三十一年七月）底，抵達廣東沿岸的上川島（現在屬於江門市台山區），準備偷渡進入內地，但協助他們偷渡的中國商人失約，遲遲不來。12月3日（嘉靖三十一年十一月十八日）晨，沙勿略染上瘧疾，在島上逝世，年僅46歲。這一年10月6日，利瑪竇出生。次年，1553年（嘉靖三十二年）葡萄牙人獲准在澳門「登岸曬貨」，四年之後，1557年（嘉靖三十六年），葡萄牙人開始獲准在澳門居留。