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这项研究利用单细胞转录组学技术，分析了超过6万个发育中的小鼠小脑细胞，构建了一个详细的基因表达图谱。通过将该图谱与人类患儿的小脑肿瘤数据进行对比，研究人员发现不同分子亚型的髓母细胞瘤、室管膜瘤和星形细胞瘤分别对应特定的胎儿发育阶段和细胞谱系。例如，研究确认了Sonic Hedgehog型髓母细胞瘤与颗粒细胞层次结构相似，并首次揭示第4组髓母细胞瘤起源于单极刷状细胞谱系。单细胞层面的数据进一步显示，许多临床肿瘤内部存在细胞异质性，呈现出向多种谱系分化的趋势。这些发现有力地证明了小脑肿瘤实质上是一种早期大脑发育障碍，解释了此类癌症在幼童时期高发的原因。该成果不仅揭示了肿瘤的细胞起源，也为未来开发更精准的诊断工具和靶向疗法奠定了生物学基础。

References:

• Vladoiu M C, El-Hamamy I, Donovan L K, et al. Childhood cerebellar tumours mirror conserved fetal transcriptional programs[J]. Nature, 2019, 572(7767): 67-73.

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这份研究报告探讨了上皮-间质转化（EMT）与细胞分化状态之间复杂且看似矛盾的联系。作者指出，虽然发育过程中的 EMT 通常被视为分化步骤，但癌症中的 EMT 则表现为增加细胞干性的去分化过程。为了统一这些观点，文章提出 EMT 会诱导暂时性的去分化，从而打破原有的分化障碍并重塑基因表达。这种机制在胚胎发育中允许组织形成，而在肿瘤中则催生了具有自我更新和耐药能力的癌症干细胞。最终，研究强调了 EMT 转录因子通过抑制特定的微小 RNA，在调节细胞可塑性中发挥着核心作用。

References:

• Wang H, Unternaehrer J J. Epithelial‐mesenchymal transition and cancer stem cells: At the crossroads of differentiation and dedifferentiation[J]. Developmental Dynamics, 2019, 248(1): 10-20.

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这项研究揭示了髓母细胞瘤细胞仍保有向成熟神经元分化的潜能，这一过程与小脑颗粒神经前体细胞的发育路径高度相似。研究人员发现，一种名为NeuroD1的转录因子是驱动肿瘤细胞分化的核心机制；一旦细胞完成分化，它们将永久丧失增殖能力和致瘤性。在大多数肿瘤细胞中，EZH2介导的组蛋白修饰会抑制 NeuroD1 的表达，从而阻碍分化并维持肿瘤生长。通过使用 EZH2 抑制剂，可以解除这种表观遗传抑制，诱导肿瘤细胞转变为无害的成熟细胞。这一发现为髓母细胞瘤（尤其是耐药性病例）提供了一种极具前景的分化治疗策略，有望降低传统放化疗带来的毒副作用。该研究强调，通过增强肿瘤细胞的内在分化程序，可以在不杀伤正常细胞的情况下有效遏制恶性肿瘤。

References:

• Cheng Y, Liao S, Xu G, et al. NeuroD1 dictates tumor cell differentiation in medulloblastoma[J]. Cell reports, 2020, 31(12).

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这项研究揭示了结直肠癌细胞如何通过“劫持”一种从大脑外侧隔区（LS）到肠道神经元的多级突触回路，来维持肿瘤的生长。研究发现，该大脑区域中的GABA能神经元与肠道中的胆碱能神经元相连，并共同构成了一条对压力刺激敏感的神经通路。当该回路被激活时，会促使肿瘤微环境中的神经纤维释放GABA，这种神经递质随后通过激活肿瘤细胞上的特定受体来加速病情恶化。实验证明，无论是心理压力还是人工激活该通路都会促进肿瘤扩张，而阻断这一回路则能显著抑制结直肠癌的发展。临床数据进一步证实，隔区神经活动较高的患者往往拥有更大的原发性肿瘤。该成果为通过干预脑-瘤轴及心理应激来治疗癌症提供了全新的科学依据。

References:

• Li Y, Yu H, Li Z M, et al. Colorectal cancer cells hijack a brain–gut polysynaptic circuit from the lateral septum to enteric neurons to sustain tumor growth[J]. Nature Cancer, 2025, 6(11): 1800-1820.

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这项研究揭示了3/4型髓母细胞瘤（G3, G4 MB）的起源，指出其根源在于人类特有的菱唇（Rhombic Lip）发育异常。在胚胎发育过程中，人类菱唇会分裂成特殊的生发区，其中的生核祖细胞若发生基因突变，会导致细胞分化停滞并形成肿瘤。研究发现，涉及CBFA复合物（如CBFA2T2、CBFA2T3）的体细胞突变是导致这种分化障碍的关键因素。通过抑制相关因子OTX2，可以解除这种发育锁定，使癌细胞重新恢复正常的分化进程。这一发现强调了人类小脑发育的特殊构造使我们物种更易患上某些特定类型的脑瘤。

References:

• Hendrikse L D, Haldipur P, Saulnier O, et al. Failure of human rhombic lip differentiation underlies medulloblastoma formation[J]. Nature, 2022, 609(7929): 1021-1028.

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这项由 Smith 等人于 2022 年发表的研究利用多组学分析揭示了儿童恶性脑肿瘤髓母细胞瘤（MB）第 3 组和第 4 组的共同发育起源。研究通过构建人类胎儿小脑的单细胞转录组图谱，发现这些肿瘤的分子特征与菱脑唇（Rhombic Lip）衍生的谷氨酸能谱系高度一致。实验证明，第 3 组肿瘤表现出类似于视网膜光感受器的基因表达，而第 4 组则更趋向于单极刷细胞（UBC）的特征。核磁共振成像（MRI）进一步验证了这些肿瘤大多起源于小脑下部的结节部。此外，研究强调了人类与小鼠在小脑发育上的物种差异，解释了为何以往的小鼠模型难以完全模拟人类病理。这些发现为精准医疗和新型治疗策略的开发提供了关键的解剖学与分子生物学依据。

References:

• Smith K S, Bihannic L, Gudenas B L, et al. Unified rhombic lip origins of group 3 and group 4 medulloblastoma[J]. Nature, 2022, 609(7929): 1012-1020.

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这篇综述探讨了髓母细胞瘤中癌症干细胞（CSC）模型的演变，重点介绍了从传统的细胞分选技术向现代单细胞测序（scRNA-seq）的技术跨越。研究表明，癌症干细胞并非一成不变，而是具有高度的表型可塑性，能够根据微环境信号在不同细胞状态间转换。通过整合功能基因组学与发育生物学，科学家发现不同分子亚型的髓母细胞瘤起源于特定的神经发育谱系。这些发现揭示了肿瘤内部复杂的异质性，为开发能精准清除耐药细胞群的靶向疗法提供了科学依据。该文强调，理解癌症干细胞的动态变化对于改善患儿生存质量至关重要。

References:

• Werbowetski‐Ogilvie T E. From sorting to sequencing in the molecular era: the evolution of the cancer stem cell model in medulloblastoma[J]. The FEBS Journal, 2022, 289(7): 1765-1778.

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这项研究揭示了SMARCD3蛋白如何通过表观遗传手段控制Reelin-DAB1信号通路，进而驱动小儿髓母细胞瘤（MB）的转移过程。研究发现，癌细胞“劫持”了原本用于协调小脑浦肯野细胞迁徙的神经发育程序，将其转化为肿瘤细胞扩散的动力。在高侵袭性的G3型髓母细胞瘤中，SMARCD3的高表达显著增强了癌细胞的移动能力及其在脑部和脊髓的播散。通过分析人类患者数据和动物模型，科学家证实该通路的激活与患者预后不良直接相关。此外，研究确定了Src激酶抑制剂在治疗由该通路驱动的转移性肿瘤中的潜在临床价值。这些成果不仅加深了对肿瘤转移机制的理解，也为这种致命儿童癌症提供了新的治疗靶点。

References:

• Zou H, Poore B, Brown E E, et al. A neurodevelopmental epigenetic programme mediated by SMARCD3–DAB1–Reelin signalling is hijacked to promote medulloblastoma metastasis[J]. Nature cell biology, 2023, 25(3): 493-507.

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这项研究通过对人类、小鼠和短尾灰负鼠约40万个细胞进行单核RNA测序，系统地绘制了哺乳动物小脑发育的分子图谱。研究者建立了一套通用的细胞分类标准，发现在过去1.6亿年的进化过程中，小脑主要神经元的发育程序与分化轨迹高度保守。然而，研究也指出人类小脑中早期生成的普肯野细胞子类出现了显著扩张，这可能与人类新皮层的演化增长相匹配。此外，研究识别出大量在特定物种中获得或失去表达的同源基因，揭示了细胞水平上的基因功能重用。这些发现不仅阐明了大脑进化的分子基础，也为理解人类神经系统疾病提供了跨物种的遗传学参考。

References:

• Sepp M, Leiss K, Murat F, et al. Cellular development and evolution of the mammalian cerebellum[J]. Nature, 2024, 625(7996): 788-796.

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这项研究揭示了髓母细胞瘤如何通过改变软脑膜微环境来促进其转移与生长。研究发现，转移瘤细胞会释放血小板衍生生长因子（PDGF），从而将脑膜成纤维细胞招募至转移灶并将其重塑为特定状态。这些被重塑的成纤维细胞（MB-MAFs）具有独特的转录组特征，通过分泌骨形态发生蛋白（BMP）等信号分子来增强肿瘤细胞的定植能力。实验结果表明，利用PDGF受体抗体干预这一细胞间的通讯链，可以显著提高患病小鼠的存活率。这一发现为治疗由于软脑膜转移导致的青少年脑瘤死亡提供了新的潜在靶点。

References:

• Abeysundara N, Rasnitsyn A, Fong V, et al. Metastatic medulloblastoma remodels the local leptomeningeal microenvironment to promote further metastatic colonization and growth[J]. Nature cell biology, 2025, 27(5): 863-874.

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