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这项发表于《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）的研究通过整合全基因组测序、单细胞转录组及空间转录组技术，系统揭示了高等级浆液性卵巢癌的多位点转移演变全景。研究者开发了名为 STARLETS 的追踪系统，发现肿瘤克隆在缺氧和免疫压力的双重筛选下，演化出具有更强转移能力的克隆并向腹腔扩散。研究鉴定出一个由 SPP1+ 巨噬细胞、MMP11+ 成纤维细胞与恶性上皮细胞构成的“三元合奏”结构，该结构在腹水和转移灶中促进肿瘤扩散。实验证明，靶向 SPP1-CD44 信号轴能有效瓦解这种转移单元并抑制癌细胞迁徙。此外，SPP1+ 巨噬细胞的丰度被证实可作为预测溶瘤病毒和 PARP 抑制剂疗效的重要指标。该成果为理解卵巢癌的空间动态演化提供了新视角，并为精准治疗提供了潜在靶点。

References:

• Feng C, Yang Y, Li G, et al. Spatial tumor evolution panorama of ovarian cancer[J]. Cell Reports Medicine, 2026, 7(3).

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这项研究开发了一种因果建模方法，旨在通过整合全外显子组测序的基因功能缺失（LoF）数据与Perturb-seq的大规模单细胞基因调控数据，揭示基因如何通过特定生物程序影响人类性状。研究者以红细胞性状（如血红蛋白含量和红细胞分布宽度）为模型，利用K562细胞系构建了一个从基因到细胞程序再到复杂性状的因果关系图谱。该模型成功识别了血红蛋白合成、细胞周期和细胞自噬等关键调控通路，并能准确预测基因对性状的影响方向。通过引入GeneBayes统计框架，研究显著提升了稀有变异效应估计的准确性，解决了传统全基因组关联分析（GWAS）难以阐明具体生物机制的局限。这项工作证明了在性状相关细胞类型中开展扰动实验，是连接遗传关联与生物学机制的关键桥梁。此外，研究还发现不同性状之间存在复杂的调控网络交叠，为理解疾病的遗传架构提供了全新的量化视角。

References:

• Ota M, Spence J P, Zeng T, et al. Causal modelling of gene effects from regulators to programs to traits[J]. Nature, 2025: 1-10.

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这篇研究介绍了一种新型的逻辑门控三特异性巨噬细胞接合器（TrME），旨在提升实体瘤的免疫治疗效果。研究者利用计算建模从252种变体中筛选出最佳的嵌合接头，成功实现了在单个巨噬细胞上的顺式靶向，同时激活促吞噬受体LRP1并阻断抗吞噬受体SIRPα。这种“激活且阻断”的布尔逻辑门设计，配合肿瘤抗原靶向臂，能够精准引导巨噬细胞高效吞噬并清除癌细胞。此外，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送编码该接合器的mRNA，在多种实体瘤小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长。该方案不仅重塑了肿瘤相关巨噬细胞的抗肿瘤表型，还成功激活了后续的自适应T细胞免疫响应，为新一代多特异性免疫细胞接合器的开发提供了关键范例。

References:

• Zhao X, Jing W, Wang G, et al. A logic-gated trispecific engager enhances macrophage killing of cancer cells in solid tumors[J]. Nature Biotechnology, 2026: 1-16.

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这项研究介绍了一种名为变分合成（variational synthesis）的创新方法，旨在解决生成模型设计生物序列时面临的制造瓶颈。传统的DNA合成方式因成本高昂而限制了设计规模，而该技术通过将机器学习算法直接映射到随机化学反应中，实现了超大规模的物理制造。研究人员成功合成了约10¹⁶个抗体设计样本，其序列的真实性与多样性可媲美最先进的人工智能语言模型。通过对这些合成序列进行功能筛选，团队发现了能够针对复杂细胞内靶点的治疗性嵌合抗原受体（CAR）候选药物。此外，该方法在Taq聚合酶及HLA肽组等多个领域的成功应用，充分证明了其在蛋白质工程中的通用性。这种制造感知型生成模型彻底改变了生物分子的发现效率，使大规模探索生命序列空间成为可能。

References:

• Weinstein E N, Gollub M G, Slabodkin A, et al. Manufacturing-aware generative models enable petascale synthesis of designed DNA[J]. Nature Biotechnology, 2026: 1-9.

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这份研究介绍了一种名为 scHiCAR 的新型单细胞多组学技术，能够同时分析单个细胞的转录组、表征基因组和三维基因组结构。该方法通过创新的组合条形码策略，实现了对数百万个细胞的高通量、低成本监测，特别擅长捕捉与顺式调节元件相关的远距离染色质相互作用。研究人员利用该技术成功绘制了小鼠大脑22种细胞类型的高分辨率基因调节图谱，揭示了复杂的基因表达调控机制。此外，配套开发的深度学习工具 scDeepLUCIA 显著提升了在细胞数量稀少时识别染色质环的准确性。这项技术为研究复杂组织中的基因调控动态提供了强大的工具，证明了其在骨骼肌再生等生物过程中的应用潜力。

References:

• Wei X, Xu Y, Yang D, et al. Trimodal single-cell profiling of transcriptome, epigenome and 3D genome in complex tissues with scHiCAR[J]. Nature biotechnology, 2026: 1-16.

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这项研究阐述了甲藻如何将溶解的有机氮转化为分子晶体，并揭示了其作为细胞工厂的巨大潜力。科学家发现，这种微藻能迅速从水中吸收各种氮杂环化合物，并在细胞内的特定液泡中将其结晶以储存养分。通过操控这一天然代谢过程，研究者成功合成了具有特定形态和光学性能的定制晶体，例如可替代有毒无机材料的生物源晶体。此外，该技术还为测定难结晶化合物的结构提供了新途径，在医药开发和环境修复领域具有广阔的应用前景。这种利用生物系统在常温水溶液中精确构建复杂材料的方法，为可持续生物制造开辟了新方向。

References:

• Wagner A, Margalit N, Fishman Y, et al. Harnessing microalgae for the biosynthesis of molecular crystals[J]. Nature Biotechnology, 2026: 1-9.

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这项研究介绍了一种名为 PlasMAAG 的新工具，旨在从复杂的宏基因组数据中精确重建质粒和细胞基因组。该方法通过构建组装-比对图 (AAG)，有效整合了单样本内的序列重叠与跨样本的序列比对信号。为了进一步优化性能，系统采用了对比学习技术和改进的变分自编码器，能够克服传统方法中常见的序列碎片化和重组干扰。实验数据表明，PlasMAAG 在质粒恢复的数量和准确性上显著超越了现有技术，尤其在处理抗生素耐药性研究相关的环境样本时表现出色。此外，该工具还支持分析宿主与质粒的关联性以及不同环境下的质粒多样性演变。通过将生物信息学算法与深度学习相结合，这项成果为探索微生物群落中水平基因转移的机制提供了强大的技术支持。

References:

• Líndez P P, Danielsen L S, Kovačić I, et al. Accurate plasmid reconstruction from metagenomics data using assembly-alignment graphs and contrastive learning[J]. bioRxiv, 2025: 2025.02. 26.640269.

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这项研究介绍了一种名为 ovrlpy 的新型计算工具，旨在解决空间转录组学（SRT）数据中常被忽略的垂直维度重叠问题。由于传统分析通常将 3D 组织切片投影为 2D 平面，这会导致来自不同深度的细胞信号混淆，产生空间双细胞伪影。ovrlpy 通过将组织虚拟划分为顶层和底层，并计算垂直信号完整性（VSI），能够有效识别细胞重叠、组织折叠及分割错误。该算法采用无监督学习模式，不依赖预设的细胞形状，适用于多种组织类型和成像平台。通过滤除低 VSI 的重叠信号，研究者可以显著提高细胞分型的准确性和空间分析的信噪比。这项工具为空间组学数据提供了必要的质量控制手段，确保了高分辨率组织结构解析的可靠性。

References:

• Tiesmeyer S, Müller-Bötticher N, Malt A, et al. Identifying 3D signal overlaps in spatial transcriptomics data with ovrlpy[J]. Nature Biotechnology, 2026: 1-5.

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这篇来自《自然-生物技术》的研究介绍了一种名为 Protein2PAM 的深度学习模型，旨在通过蛋白质序列直接预测并定制 CRISPR-Cas 系统的 PAM 识别特异性。研究人员构建了涵盖超 4.5 万个条目的 CRISPR-Cas 图谱作为训练集，显著提升了预测的精准度与效率。该模型能够识别决定 Cas9 蛋白功能的关键残基，且无需依赖结构信息即可辅助设计新型酶变体。通过对 Nme1Cas9 进行计算演化，团队成功开发出编辑范围更广且活性大幅提升的变体，攻克了传统工程化方法耗时耗力的难题。这一突破为个性化基因组编辑提供了更灵活的工具，使原本受限的基因序列变得可靶向。

References:

• Nayfach S, Bhatnagar A, Novichkov A, et al. Customizing CRISPR–Cas PAM specificity with protein language models[J]. Nature Biotechnology, 2026: 1-10.

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这篇研究介绍了一种名为治疗性活胶（TL-glue）的工程化大肠杆菌，用于精准治疗炎症性肠病（IBD）。这种工程菌集成了血液感应、生物黏附与原位治疗三大模块，能够通过优化后的基因电路高灵敏度地识别肠道出血信号。一旦感应到出血，细菌便会分泌源自藤壶的黏附蛋白，使其能牢固附着在受损组织表面长达数日，并持续释放修复因子TFF3。在小鼠模型实验中，该系统显著缓解了肠道炎症，促进了黏膜修复并减少了出血。这项技术克服了传统活菌药物在肠道内难以定位和长期留存的难题，为下一代智能化生物药物的开发提供了新思路。

References:

• Ge C, Jiang S, Dong X, et al. Engineered living glues secrete therapeutic proteins for treatment of inflammatory bowel disease[J]. Nature Biotechnology, 2026: 1-11.

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