Systemische Immunsuppression nach Herztransplantation wurde in den letzten zwanzig Jahren fast ausschließlich unter Zuhilfenahme von Calcineurininhibitoren (CNI) wie Tacrolimus oder Ciclosporin A durchgeführt. Diese Medikamente besitzen jedoch ein erhebliches Nebenwirkungsprofil, und reduzieren insbesondere aufgrund ihrer Nephrotoxizität die Lebensqualität und Lebenserwartung der Patienten.

Mit Proliferations-Signal-Inhibitoren wie Sirolimus und Mycophenolat Mofetil (MMF) stehen jedoch auch Immunsuppressiva zu Verfügung die ein anderes Nebenwirkungsprofil besitzen. Frühere Studien, mit dem Versuch Therapieregime zu ändern, auf Calcineurininhibitoren zu verzichten und ausschließlich auf Sirolimus und MMF zu wechseln, brachten vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf Abstoßungsfreiheit und Transplantatvaskulopathie. Die Nierenfunktion konnte durch den Therapiewechsel erhalten werden und eine fortschreitende Nierenschädigung sogar verhindert werden (Fenandez-Valls M.2005). Alle diese bisherigen Untersuchungen basierten jedoch auf Studienprotokollen, die ein spätes Absetzen der Calcineurininhibitoren vorsahen.

In dieser Studie wurden fünfzehn Patienten unmittelbar ab dem Zeitpunkt der orthotopen Herztransplanatation mit einer Calcineurininhibitor freie Immunsuppression behandelt. Als Basis- immunsuppression erhielten die Patienten Sirolimus (Rapamune®, Wyeth Pharma, Münster) mit angestrebtem Plasmaspiegel zwischen 10 und 15ng/ml, MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals AG, Basel, Schweiz) mit angestrebtem Talspiegel zwischen 1,5 und 4 µg/ml, sowie Corticosteroide (Prednisolut®, Mibe GmbH, Sandersdorf-Brehna) mit einer Dosis von initial 1mg/kg/Tag auf 0,1mg/kg/Tag ausgeschlichen. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von fünf Jahren nachuntersucht. Dabei wurde neben dem Überleben der Patienten unter anderem die Häufigkeit von Abstoßungsreaktionen, Transplantatvaskulopathie, Pumpfunktion des Grafts, Nierenfunktion sowie Lipid und Glucosestoffwechsel beobachtet.

Unsere Studie zeigte, dass de novo Calcineurininhibitor-freie Immunsuppression nach Herztransplantation mit guten klinischen Ergebnissen möglich ist, 14 der 15 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren nach fünf Jahren am Leben. Die Anzahl der Abstoßungsreaktionen war jedoch höher als unter konventioneller Immunsupression. In unserer Studie, mit komplett CNI freiem Therapieprotokoll, war nach fünf Jahren lediglich bei 40% der Patienten keine Abstoßungsreaktion aufgetreten.

Im Rahmen der Transplantatvaskulopathie kommt es nach Herztransplantation häufig zu einer Intimaproliferation und so zu einer Einengung der Gefäßdurchmesser. Die TVP stellt langfristig die primäre Ursache für ein Transplantatversagen dar und führt so entweder zum Tode oder zu einer erneuten Transplantation. In unserer Kohorte wurde über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren keine Transplantatvaskulopathie beobachtet. Die Serumtriglyceridspiegel waren trotz Therapie mittels Statinen erhöht.

Die chronische Nierenschädigung durch Calcineurininhibitoren ist irreversibel und die Nierenfunktion kann sich nur in geringem Maße erholen, wenn diese abgesetzt werden (Ojo AO, 2003). Sowohl MMF als auch Sirolimus haben keine nephrotoxischen Effekte und die Kombination beider verspricht einen Erhalt der Nierenfunktion über lange Zeit. Die Nierenfunktion in unserer Kohorte blieb nicht nur stabil, sondern verbesserte sich sogar leicht in dem Zeitraum der 5-Jahres Untersuchung. In keinem Fall wurde eine Nierenersatztherapie erforderlich. Die Kombination von MMF und Sirolimus mit kompletter Vermeidung von Calcineurininhibitoren scheint die Nierenfunktion zu erhalten und verbessert daher auch das Langzeit - Überleben.

Während die Nephrotoxizität vermieden werden konnte, traten aber häufig andere nachteilige Ereignisse auf. Chirurgische Interventionen aufgrund von Perikardergüssen wurden in 5 Fällen erforderlich. Auch Pleuraergüsse, periphere Ödeme und venöse Thrombosen wurden beobachtet. Zwei Patienten musste

During development of the mammalian telencephalon stem cells and more lineage

restricted progenitor cells give rise to all cell types which later are contributing to this

fascinatingly orchestrated organ. Initially, at the stage of neuroepithelial cells, these stem

cells increase their pool by symmetric proliferative divisions and later, when matured to

radial glia (RG) cells they give rise to neurons either directly, or indirectly via intermediate

progenitors. At later stages of development, radial glia generate glial progenitor cells or

differentiate to glial cells directly. How stem cells orchestrate this sequel of tissue genesis

has been unraveled by pioneer studies focusing on stem cells of the murine cerebral

neocortex. However, the ways how one of the biggest brain regions of the murine brain,

the ventral telencephalon which later forms the basal ganglia, facilitates this process, have

been largely unknown. Over the past years, increasing interest has been put forward in

understanding how the human cortex and its dramatically expanded surface with gyri and

sulci is build up on a cellular level during embryonic development. Studies both on

embryonic human and primate brains revealed that an expanded germinal zone, the outer

subventricular zone (OSVZ), seeded with a heterogeneous population of progenitor cells

which are rare in lissencepahlic brains, is responsible to form this enormously elevated

brain region. However, both human and primate material is rare and genetically modified

models are not available. To investigate the cellular mechanisms taking place in an

expanded mammalian brain region in the mouse would be of great interest technically and

from an evolutionary perspective. Therefore, live-imaging studies of individual progenitor

cells in embryonic brainslices which have been labeled in the lateral ganglionic eminence

(LGE) by in-utero electroporation were carried out to reveal lineages emanating from

single RG cells. The development of the ventral telencephalon precedes that of the dorsal

telencephalon, the cerebral neocortex, and already at early stages prominent bulges begin

t form into the ventricular lumen. One characteristic of ventral forebrain development is

the early appearance of a non-apically dividing cell population away from the ventricle,

which outnumbers from stages of midneurogenesis on apically dividing cells. Amongst

these non-apically dividing cells a proportion divides in the ventricular zone, a region that

in the neocortex is largely devoid of mitotic cells. These subapically dividing cells were

termed according to their location subapical progenitors (SAP). The characterization of

these SAPs both by immunohistochemistry and live imaging revealed a morphologically

heterogeneous population, with cells bearing processes towards apical, basal or both

directions in addition to cells without processes resembling the morphology of basal

progenitors, during mitosis. Indeed, bipolar cells amongst these SAPs were characterized

as a new type of radial glia, which does not reach the ventricular surface for mitosis but

divides in the VZ and generates a basally migrating bRG. By this SAPs contribute to the

seeding of the LGE SVZ with a cell type that is characteristic for enlarged SVZ, like the

OSVZ in gyrified brains and fundamental for the formation of gyri and sulci. The longterm

observation of RG lineages in the LGE uncovered the potential to generate large

progeny at midneurogenesis. RG give rise to daughter cells which divide once more in the

ventricular zone and generate cells with further proliferative potential, thereby amplifying

the cellular output. This amplification of progenitor cells goes along with a shortening in

cell cycle length, a feature observed also in the expanded germinal zones of gyrified

cortices. In conclusion the developing murine LGE turns out to be a suitable model to

study the cellular mechanisms of an expanded brain region.

The nature of moral judgments has received considerable attention not only in philosophy and psychology but lately in neuroscience as well. There are two major paradigms that consider moral judgments either mainly rational, or as emotional-/ intuition-based processes. Relatively recent neuroimaging studies revealed however that both rational and emotional processes may support moral judgments. In line with these results, this doctoral thesis focused on ways that could better elucidate the supporting cognitive and/ or emotional processes of moral judgments. In a first study, moral judgments were compared to esthetic judgments by employing a whole-brain analysis. This idea was based on the philosophical and the psychological frameworks of moral sense theory and social intuitionist model respectively. Both models view moral judgments akin to esthetic judgments, as decision-making processes based on emotions/ subjective feelings. The fMRI data suggest a common denominator between the judgment modalities - a network involved in both cognitive and emotion processing. However, moral judgments seem to rely on an additional social component. In a second fMRI study, the two main paradigms of moral research were investigated. A main difference between the paradigms is the perspective the participants have towards the moral stimuli (i.e. first- or third-perspective). The fMRI data revealed that neural differences may emerge, and that they may be related to the so-called “actor-observer bias”, a tendency to attribute one’s own behavior to the situation, and the behaviors of others to their inner characteristics. Several hypotheses are put forth, which try to explain the complex neural mechanisms of moral decision-making.