Peter Parker (Tobey Maguire) y M.J. (Kirsten Dunst) parecen estar finalmente en el camino correcto en su complicada relación, pero los problemas surgen para el superhéroe y su novia. El traje de Hombre Araña de Peter se vuelve negro y lo controla, no sólo dándole más poder, sino sacando el lado oscuro de su personalidad. Peter debe superar la influencia de su traje, mientras dos supervillanos, Sandman y Venom, se unen para destruirlo y a todos sus seres queridos.