Huérfana desde temprana edad, su vida estuvo marcada por el infortunio: violada a los diez años, con doce empezó a prostituirse, hecho por el cual estuvo cuatro meses en prisión.

Su suerte cambió a partir de su participación en un casting para un puesto de bailarina en el Pod's & Jerry's, donde, tras un estrepitoso fracaso, el pianista del local la invitó a cantar, lo cual permitió que el crítico y productor John Hammond descubriese en ella unas extraordinarias cualidades vocales, a pesar de su nula formación musical.

Su particular timbre de voz y su libertad rítmica hicieron de ella una de las cantantes más personales e influyentes del mundo del jazz; de hecho, a menudo es señalada como una de las mejores intérpretes de la historia del género, junto a Sarah Vaughan y Ella Fitzgerald. Sin embargo, Billie Holiday no supo asimilar el éxito: consumidora habitual de drogas y alcohol, poco a poco entró en un proceso de decadencia artística, al que se sumó una desafortunada vida sentimental que la condujo a una profunda depresión.