VEXAS syndrome: a comprehensive review of pathogenesis, clinical spectrum, and therapeutic strategies

Lancet 2026; 407: 637–48

VEXAS症候群は、2020年に発見された、成人に発症する単一遺伝子疾患である。この名称は、空胞（Vacuoles）、E1酵素、X連鎖（X-linked）、自己炎症性（Autoinflammatory）、体細胞（Somatic）の頭文字に由来する。造血細胞におけるUBA1遺伝子の後天的な体細胞変異が原因であり、難治性の全身性炎症と進行性の骨髄不全を特徴とする。主に50歳以上の男性に発症し、その有病率は50歳以上の男性において約4000人に1人と推定されている。

病態生理と臨床像UBA1は細胞内のユビキチン化を制御する主要な酵素であり、この変異によってユビキチン化が阻害されると、骨髄系細胞を中心とした激しい炎症が引き起こされる。臨床症状は多岐にわたり、再発性軟骨炎、全身性血管炎、骨髄異形成症候群（MDS）などに類似した所見を呈する。具体的な症状としては、発熱、皮膚病変、耳や鼻の軟骨炎、肺浸潤、眼の炎症、大球性貧血、血栓症などが挙げられる。5年生存率は50〜70%と推定されており、死因は重度の炎症、感染症、骨髄不全、およびステロイド治療に伴う合併症である。

診断と治療診断には、臨床症状に加えて遺伝子検査によるUBA1変異の確認が必要である。治療においては、現状では**糖質コルチコイド（ステロイド）**が症状管理に最も有効であるが、高用量を継続する必要があり副作用が大きな課題となっている。JAK阻害薬（ルキソリチニブ等）やIL-6阻害薬（トシリズマブ等）は、炎症症状の緩和やステロイド減量に寄与する場合がある。より根本的な治療として、低メチル化薬であるアザシチジンは、一部の患者において臨床的および分子学的な寛解を誘導することが報告されている。また、若年で適応がある患者に対しては、同種造血幹細胞移植が唯一の治癒をもたらす可能性がある選択肢として検討される。

内的妥当性本論文は、2020年の疾患発見から2025年8月までの主要な医学データベースを対象とした包括的なレビューである。対象とした文献から、症例数が5例未満の報告を除外するなど、一定の質を担保する選択基準を設けている。しかし、引用されているデータの多くは遡及的なコホート研究やケースシリーズであり、ランダム化比較試験（RCT）によるエビデンスが未だ存在しない。そのため、各種治療薬の有効性の比較については、症例の選択バイアスや施設ごとの治療基準の違いが影響している可能性があり、決定的な結論を下すには至っていない。また、治療反応の標準的な定義が確立されていないことも、研究間の比較を困難にしている。

外的妥当性疫学データや有病率の推定は、米国の特定の医療システムや大規模研究（All of Usなど）のデータに基づいている。これらは地域や人種、医療アクセスによる偏りを含んでいる可能性があり、世界的な一般化には注意が必要である。また、本疾患は主に高齢男性に特有のものと考えられてきたが、近年では女性の発症例や、より若年での前臨床状態での発見も報告され始めており、臨床像は現在進行形で拡大している。したがって、本論文に記載された臨床的特徴が、将来的にすべてのVEXAS症候群患者を代表しなくなる可能性がある点に留意すべきである。