Herzlich willkommen zu einer Sonderausgabe des Podcast Wissen Schafft, in der wir über den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2025 sprechen. Der Preis geht an Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell und Shimon Sakaguchi für ihre bahnbrechenden Entdeckungen zur peripheren Immuntoleranz.
Diese Forschung hat unser fundamentales Verständnis dafür revolutioniert, wie unser körpereigenes Immunsystem – eine evolutionäre Meisterleistung, die uns täglich vor Viren und Bakterien schützt – davon abgehalten wird, unsere eigenen Organe anzugreifen.
Das Problem: Die Sicherheitskontrolle des Körpers
Unser Immunsystem arbeitet mit T-Zellen, die mithilfe von Rezeptoren (Sensoren) jede Zelle im Körper abtasten können. Aufgrund der Art und Weise, wie diese Rezeptoren zufällig zusammengesetzt werden, kann unser Körper theoretisch über $10^{15}$ verschiedene T-Zell-Rezeptoren herstellen, um nahezu jede fremde Struktur zu erkennen.
Das unweigerliche Problem dieser enormen Vielfalt: Es entstehen auch T-Zellen, die versehentlich körpereigenes Gewebe erkennen und angreifen würden – ein Phänomen, das der Nobelpreisträger Paul Ehrlich einst als „Horror autotoxicus“ beschrieb.
Lange Zeit dachte man, dass nur die sogenannte zentrale Toleranz diesen Fehler behebt: T-Zellen, die sich im Thymus entwickeln und dort körpereigene Proteine erkennen, werden eliminiert. Doch Forscher vermuteten, dass es noch einen zusätzlichen Sicherheitsmechanismus geben muss, um T-Zellen zu kontrollieren, die diesen ersten Test im Thymus umgangen haben.
Akt 1: Shimon Sakaguchi findet die Sicherheitswächter
Einer der Wissenschaftler, der sich dieser Frage mit besonderer Hingabe widmete, war Shimon Sakaguchi in Japan.
Sakaguchi ließ sich von früheren Experimenten inspirieren, die zeigten, dass bei Mäusen, denen der Thymus kurz nach der Geburt entfernt wurde, das Immunsystem "durchdrehte" und Autoimmunerkrankungen verursachte.
Sakaguchi war überzeugt: Das Immunsystem musste eine Art Sicherheitswächter besitzen, der andere T-Zellen beruhigt und in Schach hält. Dies tat er, obwohl die Idee der "Suppressor-T-Zellen" in den 1980er Jahren aufgrund inkonsistenter Ergebnisse weitgehend aufgegeben worden war.
Nach über einem Jahrzehnt beharrlicher Forschung gelang Sakaguchi 1995 der Durchbruch: Er identifizierte eine völlig neue Klasse von Immunzellen, die er als regulatorische T-Zellen(Tregs) bezeichnete. Er zeigte, dass diese Zellen sich von den aktivierenden T-Helferzellen unterschieden, da sie nicht nur den Marker CD4, sondern auch das Protein CD25auf ihrer Oberfläche trugen. Seine Studien lieferten den robusten Beweis, dass diese CD4+CD25+ T-Zellen essenziell sind, um die Selbsttoleranz aufrechtzuerhalten und Autoimmunerkrankungen zu verhindern.
Akt 2: Brunkow und Ramsdell finden den Master-Schalter
Unabhängig von Sakaguchis Arbeit suchten die Genetiker Mary Brunkow und Fred Ramsdell (damals bei Celltech Chiroscience in Bothell, USA) nach der Ursache einer seltenen, tödlichen Autoimmunerkrankung bei Mäusen, die "scurfy"-Mäuse genannt wurden.
Die scurfy-Männchen litten unter einer schweren, durch T-Zellen verursachten Autoimmunerkrankung. Da die Krankheit X-chromosomal gebunden war, vermuteten Brunkow und Ramsdell, dass das Verständnis des zugrundeliegenden molekularen Mechanismus entscheidende Einblicke in Autoimmunerkrankungen liefern könnte.
Die Suche nach dem verantwortlichen Gen war in den 1990er Jahren eine enorme Herausforderung und erforderte akribische Arbeit – ein "molecular slog". Sie grenzten die Region auf dem X-Chromosom auf 500.000 Nukleotide ein. Schließlich, beim letzten von 20 untersuchten Genen, fanden sie eine winzige genetische Veränderung: eine 2-Basenpaar-Insertion, die zu einem vorzeitigen Stopp-Codon führte.
Dieses zuvor unbekannte Gen benannten sie Foxp3. Brunkow und Ramsdell bewiesen, dass der Defekt in Foxp3 die scurfy-Krankheit verursachte. Sie erkannten auch die Verbindung zur seltenen, fatalen Autoimmunerkrankung beim Menschen, dem IPEX-Syndrom, das ebenfalls X-chromosomal vererbt wird und kleine Jungen betrifft. Im Jahr 2001 zeigten sie, dass Mutationen im menschlichen Äquivalent, dem FOXP3-Gen, das IPEX-Syndrom verursachen.
Die entscheidende Verbindung
Zwei Jahre später (2003) stellte Shimon Sakaguchi die entscheidende Verbindung her, die alle Puzzleteile zusammenfügte. Er wies nach, dass das Foxp3-Gen die Entwicklung und Funktion der regulatorischen T-Zellen steuert. Es dient als Master-Schalter(Transkriptionsfaktor), der diesen Zellen ihre regulatorischen Eigenschaften verleiht. Ramsdells Gruppe kam kurz darauf zu ähnlichen Ergebnissen.
Die bahnbrechende Erkenntnis war: Die Abwesenheit dieses einen Zelltyps (Tregs), kontrolliert durch dieses eine Gen (Foxp3/FOXP3), reicht aus, um die Toleranz zu brechen und verheerende Autoimmunität bei Maus und Mensch zu verursachen.
Die medizinische Zukunft
Diese Entdeckungen legten den Grundstein für das hochaktive Feld der peripheren Toleranz. Sie ermöglichen es Forschern nun, die Tregs gezielt zu manipulieren, was zu potenziellen neuen Behandlungen geführt hat, die sich bereits in klinischen Studien befinden.
Bei Autoimmunerkrankungen und Allergien: Forscher versuchen, die Tregs zu fördern, um das überaktive Immunsystem zu beruhigen. Strategien umfassen die Verwendung von niedrig dosiertem Interleukin-2, um Tregs zu vermehren, oder die Entnahme, Vermehrung und Rückführung von Tregs in den Patienten.
Bei Krebs: Tumore ziehen oft Tregs an, um eine schützende „Mauer“ gegen die Immunabwehr zu bilden. Forscher arbeiten daran, diese tumorinfiltrierenden Tregs gezielt zu eliminieren oder zu deaktivieren, damit das Immunsystem den Tumor angreifen kann.
Bei Transplantationen: Tregs bieten Hoffnung auf sicherere Organtransplantationen, indem sie die Abstoßung des Organs verhindern können.
Die Entdeckungen von Brunkow, Ramsdell und Sakaguchi haben uns ein fundamentales Wissen darüber verschafft, wie das Immunsystem reguliert wird, und haben dadurch „der Menschheit den größten Nutzen gebracht“.
(Anmerkung: Mary Brunkow selbst erfuhr die Nachricht in den frühen Morgenstunden um 4:30 Uhr und dachte zunächst, der Anruf aus Schweden sei Spam, weshalb sie ihn ignorierte und weiterschlief. Sakaguchi äußerte die Hoffnung, dass der Preis Immunologen und Ärzte ermutigen werde, die Tregs zur Behandlung immunologischer Erkrankungen anzuwenden). / Quellen: nobelprize.org /// Podcast Wissen Schafft///Dieser Podcast wird vermarktet von der Podcastbude.www.podcastbu.de - Full-Service-Podcast-Agentur - Konzeption, Produktion, Vermarktung, Distribution und Hosting.Du möchtest deinen Podcast auch kostenlos hosten und damit Geld verdienen?Dann schaue auf www.kostenlos-hosten.de und informiere dich.Dort erhältst du alle Informationen zu unseren kostenlosen Podcast-Hosting-Angeboten. kostenlos-hosten.de ist ein Produkt der Podcastbude.
