Zielgerichtete Therapien bei Krebserkrankungen (SD 640)

Die Rolle des Pathologen in der modernen Medizin hat sich in den letzten Jahren gewandelt. Besonders hervorzuheben ist, dass der Pathologe nicht mit einem Gerichtsmediziner gleichzusetzen ist. Obduktionen nehmen nur einen kleinen Anteil seines Arbeitsfeldes ein. Diese führt er im Rahmen von klinischen Obduktionen bei Patienten mit natürlichen Todesursachen durch.

Die wesentliche Aufgabe des Pathologen in der heutigen Zeit ist die histopathologische Diagnostik. Dabei untersucht er sämtliche Gewebeproben, die im Rahmen von Operationen oder z.B. endoskopischen Untersuchungen des Dickdarms und Magens entfernt werden. Dabei ist wesentlich, dass z.B. alle Krebsdiagnosen durch einen Pathologen erstellt werden.

Um hier eine qualitativ hochwertige Diagnostik zu gewährleisten, ist die Pathologie sehr standardisiert worden, und hat sich umfangreichen Qualitätssicherheitsmaßnahmen unterzogen. Neben der histopathologischen Diagnostik ist in den letzten Jahren die molekularpathologische Diagnostik in den Vordergrund der Aufgaben der Pathologie getreten. Zahlreiche neue zugelassene Krebsmedikamente wirken gegen spezifische genetische Veränderungen in den Krebszellen. Ein typisches Beispiel ist eine Antikörpertherapie gegen das HER2 neu Onkogen bei Brustkrebs (Herceptin) oder eine Antikörpertherapie gegen den EGF-Rezeptor bei Darmkrebs. Zur Zeit finden sich mehr als 400 neue Substanzen in verschiedenen Phasen der klinischen Testung.

Wesentlich ist, dass diese Therapien nur bei Patienten wirken, in denen die spezifischen genetischen Veränderungen in den Tumorzellen vorliegen. Deswegen sind molekularpathologische bzw. genetische Untersuchungen am asservierten Tumorgewebe wichtig, um vorherzusagen, welche Patienten von diesen neuen, oft sehr teuren Therapie profitieren werden. Neue Krebsmedikamente werden in Zukunft nur noch zugelassen werden bei vorheriger Identifizierung eines Biomarkers für ihre Wirksamkeit.

Diese molekularpathologische Diagnostik ist am Formalin fixierten und in Paraffin (Kerzenwachs) eingebetteten Tumorgewebe möglich, das für mindestens 10 Jahre im Pathologischen Institut für jeden Patienten aufbewahrt wird. Aus diesem Archivmaterial kann die Nukleinsäure DNA isoliert werden, und dann mittels hochmoderner genetischer Verfahren die unterschiedlichen Mutationen nachgewiesen werden. Dies ist an zum Teil sehr kleinen Gewebsproben aus Biopsien möglich. Auch hier ist die Brustkrebstherapie mit Herceptin ein sehr gutes Beispiel, da dieses Medikament nur angewendet werden darf, wenn das Zielgen HER2 neu im Brustkrebs der Patientin verändert ist. Dies ist nur in 15 bis 20 % der Patientinnen der Fall. Bei diesen Patientinnen kann man allerdings mit einer Therapie mit Herceptin das Riskio sehr stark verringern, dass die Brustkrebserkrankung Metastasen auslösen kann.

Ein weiteres Beispiel ist eine Therapie mit Medikamenten, die gegen den EGF-Rezeptor gerichtet sind. Diese sind z.B. beim Lungenkrebs nur wirksam in Patienten mit einer EGFR-Mutation im Tumorgewebe. In Patienten, die diese Mutation nicht aufweisen, ist eine Therapie mit diesen Hemmstoffen von EGFR an Stelle der etablierten Chemotherapie schädlich. Die Patienten würden dann sogar eine kürzere Überlebenszeit haben.

Zusammenfassend ist die molekularpathologische Diagnostik eine wesentliche neue Aufgabe des Pathologen. Die molekularpathologischen Untersuchungen haben sich in den letzten fünf Jahren in Deutschland verfünffacht, und werden heute in 80 Pathologen ortsnah angeboten. Zur Zeit werden ca. 30 unterschiedliche Tests eingesetzt. Die Qualitätssicherung dieser Verfahren erfolgt über ein Qualitätsmanagement-System und eine Zertifizierung bzw. Akkreditierung des Instituts, sowie über Ringversuche.

Der gezielte Angriff bösartiger Tumoren unter Schonung von gesunden Zellen stellt eine große Herausforderung für die erfolgreiche Krebsbehandlung dar. Leider führen die meisten der bisher eingesetzten Therapieverfahren wie die Chemo- oder Strahlentherapie auch zur Schädigung gesunder Zellen und gehen mit entsprechenden Nebenwirkungen einher. Wenn es gelingt, Medikamente herzustellen, die bösartige Zellen von gesunden Zellen unterscheiden können, d. h. dass sie spezifisch an Tumorzellen binden und diese Zellen zerstören, so wäre der Traum einer zielgerichteten Krebstherapie umgesetzt. Monoklonale Antikörper sind neben anderen Substanzen mögliche Kandidaten für eine zielgerichtete Therapie. In diesem Seminar soll der Wirkungsmechanismus von monoklonalen Antikörpern gegen bösartige Zellen und deren klinische Wirksamkeit am Beispiel verschiedener Tumorerkrankungen dargestellt werden.

Auch in der Uro-Onkologie hat die molekulare Medizin Einzug gehalten. Im Folgenden soll am Beispiel der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms die aktuelle Entwicklung neuer Behandlungsmethoden dargestellt werden.

Das Hauptproblem bei der Behandlung des Nierenzellkarzinoms stellt die Tatsache dar, dass zum Zeitpunkt der Diagnose be­reits 25% aller Patienten mit Nierenzellkarzinom einen fort­geschrittenen oder metastasierten Tu­mor haben. Darüber hinaus entwickeln viele Patien­ten im weiteren Erkrankungsverlauf Metastasen; teilweise auch noch nach Jahren der Tumorfreiheit. Somit muss neben einer Operation des Ausgangstumors vor allen Dingen eine wirksame Therapie gegen die Absiedelungen (Metastasen) gefunden werden.

Für viele Jahre war hier die Immuntherapie (Interferone und/oder Interleukine), teilweise auch in Kom­bination mit einer Chemotherapie (Vin­blastin, 5-FU) die The­rapie der Wahl. Die Ergebnisse dieser The­rapien waren allerdings nur sehr eingeschränkt und eine Stabilisierung der Erkrankung oder ein Zurückgang der Metastasen eher selten.

Jede Absiedelung von Zellen folgt einem einheitlichen Muster: So müssen Zellen oder Zellhaufen ab einer bestimmten Anzahl auch „versorgt“ werden. Dazu benötigen sie neue Gefäße, die die Zellen mit Nährstoffen versorgen und Abfallstoffe abtransportieren. Die Aufklärung der an dieser Gefäßneueinsprossung (Neo-Angiogenese) beteiligten Botenstoffe und Signalübermittler, haben wesentlichen Beitrag an der Entwicklung neuer Medikamente, deren gemeinsames Ziel die Unterbrechung dieser Signalwege ist. Hierzu gibt es inzwischen zahlreiche neu zugelassenen Substanzen. Auf der einen Seite bietet dies einen großen Vorteil, da die Signalwege auch an den unterschiedlichsten Stellen beeinflusst werden können und somit mehrere Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen. Auf der anderen Seite ist durch die große Auswahl an Medikamenten die Behandlung auch immer komplexer und anspruchsvoller geworden.

Der Vortrag behandelt seit kurzem in Deutschland zugelassene neue Therapieoptionen für das metastasierte Melanom . Im Gegensatz zu den alten unspezifischen Chemotherapien, die beimMelanom nur in etwa 10% der Patienten wirklich geholfen haben, greifen die neuen Therapien „gezielt“ spezifische im Melanom veränderte Zellstrukturen an. Dies geschieht zum einen pharmakologisch durch Hemmstoffe von mutierten Schlüsselbausteinen in Tumorzellen (Kinaseinhibition), zum anderen durch die Aktivierung des Immunsystems zur Erkennung von mutierten Antigenen in den Tumorzellen. Beide Therapiestrategien haben Vor- und Nachteile und markieren jeweils erst den Beginn einer neuen Therapieära, die sich rapide entwickeln wird. Kein Melanom ist gleich - wichtig wird in Zukunft sein, für jeden Patienten die individuell beste Abfolge von Therapiemaßnahmen festzulegen, wofür regelmäßig tagende interdisziplinäre Tumorboards in spezialisierten Tumorzentren Sorge tragen.