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Para comemorar dez anos de formatura do ensino médio, a turma toda se reúne em East Great Falls, Michigan, durante um fim de semana. Cada um deles vive um momento diferente, mas alguns hábitos nunca mudam.

A história começa em numa escola de ensino médio em East Great Falls, 10 anos depois dos acontecimentos do primeiro American Pie. Rob, Nathan e Lube são três jovens amigos, virgens e infelizes. No dia de azar, Rob acidentalmente causa um incêndio na biblioteca da escola. Após as chamas baixarem ele encontra "O Livro do Amor", escrito pelo Sr. Levenstein, que os ajudaria a perder a virgindade se estivesse em perfeito estado. O livro continha diversos conselhos que já não podem mais ser lidos. Para descobrir seu conteúdo completo, os amigos entram numa divertida viagem atrás do Sr. Levenstein e dos outros autores do livro.

Erik Stifler e Cooze ingressam na vida acadêmica, na Universidade de Michigan. Os dois logo são são apresentados a Fraternidade Beta, presidida pelo lendário Dwight Stifler, primo de Erik. A Fraternidade Beta é famosa por suas festas. Enquanto os calouros tentam um lugar na irmandade, Dwight tenta salvar a Beta dos ataques da conservadora Fraternidade GEK, formada por nerds e comandada por Edgar que quer acabar com a supremacia dos libertinos.

O primo de Matt e Steve, Erik Stifler, quer perder a virgindade antes de terminar o semestre na faculdade. Para ajudá-lo, os amigos o inscrevem um uma famosa corrida local, na qual os participantes correm nus pelo campus.

Matt Stiffler quer seguir os passos do irmão mais velho e produzir filmes pornográficos. Porém, antes disso ele precisa vencer alguns desafios a fim de se formar no Ensino Médio. O maior de todos é a rigidez do conselheiro educacional, que envia Matt a Tall Oaks, um acampamento musical onde acontecem várias disputas entre bandas de escolas. Frustrado e aprontando todas, o jovem aos poucos começa a se envolver com outros colegas até desenvolver um interesse especial pela estudiosa Elyse.

Jamie é uma recrutadora em Nova York que convence Dylan, um diretor de arte de Los Angeles, a aceitar um emprego na revista GQ, em Manhattan. Os dois descobrem que têm muito em comum e se tornam amigos. Traumatizados por vários romances com finais infelizes, Dylan e Jamie decidem parar de procurar o amor verdadeiro e cair na diversão. Mas as coisas se complicam quando os melhores amigos acrescentam sexo ao relacionamento.

Mesmo que Jim e Michelle namorem há vários anos, ela ainda fica surpresa quando ele pede sua mão em casamento em seu restaurante favorito. Depois que ela alegremente concorda, Jim pede aos seus melhores amigos, Kevin e Paul, para ajudá-lo a ter certeza de que tudo dê certo no dia do casamento. Com a aproximação do grande dia, um problema surge quando o trio descobre que seu amigo Stifler está na cidade.

Depois de um ano separados - frequentando escolas diferentes e conhecendo pessoas diferentes - os rapazes alugam uma casa de praia e prometem que será o melhor verão de todos os tempos. Mas, para que isso aconteça, vai depender das garotas. Entre festas de arromba, revelações chocantes e outras aventuras, os jovens descobrem que os tempos mudam e as pessoas também. Mas, no final das contas, é tudo uma questão de permanecer unidos.

Jim Levenstein, Kevin Myers, Oz Ostreicher e Paul Finch são quatro amigos virgens às vésperas do baile de formatura. Em meio a suas tentativas frustradas de fazer sexo com as namoradas, olhar mulheres nuas na internet e até mesmo atacar uma torta recém-saída do forno, os rapazes fazem um pacto e prometem deixar a virgindade para trás antes do baile de formatura. Agora eles têm 24 horas para cumprir esse acordo.

Estimulada pela popular melhor amiga a revelar detalhes de seu fim de semana entediante, Olive, uma adolescente certinha, decide apimentar um pouco os detalhes contando uma pequena mentira sobre a perda de sua virgindade. Quando a bisbilhoteira da escola ouve a conversa e espalha para todo o campus, Olive fica famosa repentinamente, mas pelas razões erradas.