DyNAMICS Highlights

Il dott. Derudas commenta lo studio “Prospective urinary albumin/creatinine ratio for diagnosis, staging, and organ response assessment in renal AL amyloidosis: results from a large cohort of patients” - Basset M, et al. Clin Chem Lab Med. 2022; 60(3):386-393.

Il coinvolgimento renale in corso di Amiloidosi AL è molto frequente, interessando approssimativamente 2/3 dei pazienti alla diagnosi. Questa manifestazione di malattia non ha un impatto maggiore sulla sopravvivenza dei pazienti, correlata principalmente al coinvolgimento cardiaco, ma può determinare la comparsa di una insufficienza renale cronica terminale con necessità dialitiche.
Lo sviluppo di un danno renale terminale a sua volta conduce un peggioramento della qualità della vita dei pazienti, limita l’accesso a determinati trattamenti (p.e. immunomodulanti) e può interferire con l’interpretazione di esami laboratoristici essenziali per la gestione della patologia. Recentemente si è sentita la necessità di definire una modalità facilmente ed estensivamente riproducibile per stratificare la severità dell’interessamento renale. Un primo sistema di stadiazione è stato proposto da Palladini nel 2014 sulla base di due biomarcatori quali il dosaggio della proteinuria delle 24 ore e calcolo del Filtrato Glomerulare Stimato (eGFR) secondo la formula MDRD (“Modification of Diet in Renal Disease”), che ha permesso di poter definire tre gruppi di rischio in base alla presenza o meno dei fattori di rischio con cut-off per la proteinuria di 5 gr nelle 24 ore e per eGFR di 50 ml/min per 1,73 m2. Inoltre, la riduzione del 30% della proteinuria delle 24 ore in assenza di un peggioramento del eGRF > 25% a sei mesi è stata definita come criterio di risposta renale con la possibilità di predire sopravvivenza di organo.
Questo sistema per la valutazione del rischio, per quanto affidabile e facilmente applicabile, trova però un vulnus nella valutazione della proteinuria delle 24 ore. Questo esame risulta spesso disagevole, spesso eseguito in maniera errata per cui associato a frequenti errori pre-analitici. Si sono per questo motivo valutati biomarcatori alternativi ma che mostrassero correlazione con il dosaggio della proteinuria della 24 ore in modo da poterla sostituire.
Nel 2022 Basset e colleghi hanno proposto come biomarcatore alternativo la ratio della albumina/creatinina urinarie (UACR o RAC) sul primo mitto del mattino (per maggiore specificità nella determinazione della microalbuminuria). Questo test è stato valutato prospetticamente, in parallelo con il dosaggio della proteinuria delle 24 ore, in una popolazione ampia ed indipendente afferente al Centro di Pavia.
La RAC ha mostrato una correlazione pari a circa il 90% con la proteinuria delle 24 h (per un cut-off di 300 mg/g) nell’identificazione del danno renale e il valore di 3600 mg/g (corrispondente a 5 gr/24 ore di proteinuria) ha permesso di distinguere tre stadi di rischio nella popolazione con interessamento renale. Il sistema basato sulla RAC ha inoltre mostrato una maggiore capacità di discriminare la popolazione nei diversi gruppi di rischio probabilmente per una minore probabilità di errori pre-analitici. Inoltre, l’utilizzo della RAC al posto della proteinuria per la definizione della risposta renale (riduzione del 30% della RAC in assenza di un peggioramento del eGRF > 25% a sei mesi) ha mostrato una elevata sensibilità nella predizione del rischio dialitico e una correlazione con la proteinuria delle 24 ore superiore all’80%, con validazione interna della popolazione afferente al Centro di Pavia.
La RAC rappresenta quindi un valido e facilmente utilizzabile biomarcatore per la diagnosi, prognosi e definizione di risposta della amiloidosi AL renale.

Bibliografia

Basset M, et al. Prospective urinary albumin/creatinine ratio for diagnosis, staging, and organ response assessment in renal AL amyloidosis: results from a large cohort of patients. Clin Chem Lab Med. 2022 Jan 13;60(3):386-393.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35018751/

Il focus del podcast è quanto emerso durante il congresso sugli sforzi dell'AINI volti a coordinare i controlli di qualità sulle indagini diagnostiche di laboratorio in ambito neuroimmunologico e su un progetto mirato a rendere maggiormente accessibili a tutti i centri indagini di secondo livello.

Questo meeting ha riunito una task force di esperti nell’ambito delle encefaliti autoimmuni, supportata dal gruppo di studio dell’European Academy of Neurology, che si sono riuniti per creare delle linee guida sul trattamento di queste patologie.
Nel corso del meeting, sono state proposte delle letture di esperti e si sono creati dei gruppi di discussione e confronto, che poi hanno esposto collegialmente le analisi relative ai dati di lettura ed alle propose basate sul consensus di esperti. In particolare, si è discusso lo stato di progresso delle linee guida, la storia delle encefaliti autoimmuni, l’utilità dell’imaging, della diagnostica avanzata e di nuovi possibili biomarcatori sierici e liquorali.
Il meeting ha inoltre posto la base per creare future collaborazioni scientifiche, basate sulla standardizzazione dei dati e la condivisione di database, volte a migliorare la qualità di studi futuri e a generare studi prospettici randomizzati controllati, con lo scopo finale di migliorare la qualità della ricerca scientifica europea in ambito neuroimmunologico.

Anche nel 2021 le Free Light Chains (FLC) sono state oggetto di interesse in diversi corsi e convegni (1-3). Tra questi si segnala in particolare l’evento del 30.09.2021 dal titolo “Gammopatie Monoclonali di significato clinico: aspetti diagnostici e terapeutici”, svoltosi in modalità webinar sotto la responsabilità scientifica del Prof. Giovanni Palladini.
Il dott. Cigliana propone alcune considerazioni su quanto è emerso nei diversi convegni e sul ruolo, sempre più consolidato, delle FLC come biomarcatore circolante sensibile e specifico nelle discrasie plasmacellulari.

(1) Accademia Nazionale di Medicina: Digital Event “Gammopatie Monoclonali di significato Clinico: Aspetti Diagnostici e Terapeutici” - 30.09.2021 h. 14.45-17:10 - ECM 3.0 (G. Palladini, E. Cavalcanti, A. Pani, P. Milani, P. Musto)

(2) AORN Caserta: “L’Applicazione Diagnostica delle Catene Leggere Libere nella matrice biologica sierica, urinaria e liquorale” (Discrasie Plasmacellulari, Patologie Renali associate a gammopatie monoclonali, Sclerosi Multipla e patologie neurologiche infiammatorie: A. Petruziello, G. Cigliana, F. Fontana, P. Natali, A.M.R. Repice, T. Biagioli, U. Basile, C. Napodano)

(3) Webinar ECM 09.12.2021 “Technology and Management Laboratory Day”: “Test delle Catene Pesanti più Catene Leggere Libere: aumentare l’efficacia nel monitoraggio delle gammopatie monoclonali mediante un parametro di decorso specifico e sensibile” (A. Steffan/U. Basile)

In occasione della giornata mondiale delle encefaliti è stato organizzato un pomeriggio di condivisione medico-paziente, nel corso del quale sono state affrontate diverse tematiche, con focus sulle encefaliti autoimmuni e sull’impatto che queste patologie hanno sui pazienti e i familiari.
È stata discussa la rilevanza della diagnostica di laboratorio nella diagnosi differenziale delle encefaliti autoimmuni e, in particolare, l’importanza della ricerca di anticorpi contro antigeni di superficie e onconeurali con metodi adeguati, sensibili e avanzati (includendo live cell-based assay e immunoistochimica) e facendo riferimento a centri dedicati.
È stata poi discussa la rilevanza dell’approccio neuropsicologico, che comprende la descrizione del profilo di compromissione cognitiva, il monitoraggio dell’andamento della malattia, l’analisi dei fattori extra-cognitivi (come le alterazioni del tono dell’umore e la fatica) e la strutturazione di interventi di riabilitazione neuropsicologica.
È stata inoltre discussa la safety della vaccinazione per SARS-CoV-2 in questi pazienti. Alcuni pazienti hanno poi riportato le loro esperienze personali e c’è stato un attivo scambio di opinioni e risposte tra medici e pazienti.

L'abstract presenta i dati di un sottostudio del progetto “population-based” iStopMM, che ha effettuato uno screening della popolazione islandese per la ricerca di gammopatie monoclonali a finalità di prevenzione del Mieloma Multiplo.
Il “unmet medical need“ alla base di questa valutazione risiede nell'assenza di valori di riferimento delle catene leggere libere sieriche (sFLC) affidabili per la diagnosi, prognosi e valutazione alla risposta alla terapia delle discrasie plasmacellulari nella popolazione con insufficienza renale (eGFR < 60 ml/ml/1,73 m2). I riferimenti attualmente considerati riguardano la ratio (0.37 – 3.10) ma non i valori delle catene kappa e lambda. Altra finalità è stata l’impatto di nuovi riferimenti renali delle sFLC sulla diagnosi delle LC-MGUS (Light Chains Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance), caratterizzate dall'assenza di immunoglobuline intatte e catene leggere alla elettroforesi sierica e immunofissazione sierica.
Degli 80759 partecipanti allo studio sono stati valutati 6503 (12%) individui con eGFR < 60 ml/ml/1,73 m2. Suddividendo la popolazione in funzione del grado del danno renale (eGFR 45-59 ml/ml/1,73 m2, eGFR 30-44 ml/ml/1,73 m2, eGFR < 30 ml/ml/1,73 m2) si è osservato che i pazienti sottoposti a emodialisi presentavano valori di sFLC ratio simili a partecipanti con eGFR di 45-59 e 30-44 ml/min/1,73 m2 e inferiore a popolazione con eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 mentre i valori delle catene k e lamba sono simili fra la popolazione in emodialisi e grave insufficienza renale (eGFR < 30 ml/min/ 1,73 m2) ma superiori alle altre due popolazioni.
La prevalenza delle LC-MGUS è pari a 1.2% della popolazione.

Bibliografia
Thorir Einarsson Long, et al.Defining New Reference Intervals for Serum Free Light Chains in Individuals with Reduced Kidney Function: Results of the Population- Based on Iceland Screens Treats or Prevents Multiple Myeloma (iStopMM) Study, Blood, Volume 138, Supplement 1, 2021, Page 542.

https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper153827.html

In questo congresso sono state affrontate diverse tematiche, con focus sulle malattie demielinizzanti, autoimmuni e paraneoplastiche del SNC e sull’impatto che la pandemia da COVID-19 ha avuto sulla loro gestione. È stata discussa la rilevanza della diagnostica di laboratorio nella diagnosi differenziale della Sclerosi Multipla e in particolare l’importanza della ricerca delle bande oligoclonali, della determinazione del K index e della ricerca di anticorpi specifici (anti-MOG e AQP4). È stata poi descritta l’utilità dei nuovi marcatori di danno assonale, in particolare i neurofilamenti a catena leggera (NfL), nel quantificare e monitorare nel tempo l’attività di malattia. Nella seconda parte del congresso, sono state presentate le encefaliti autoimmuni e paraneoplastiche. In particolare, sono state descritte le forme legate ad anticorpi di recente scoperta e sono stati presentati i nuovi criteri diagnostici. Anche attraverso la discussione di casi clinici, è stata sottolineata la rilevanza della diagnostica di laboratorio avanzata con riferimento a centri dedicati che permette, tramite l’utilizzo dell’immunoistochimica e di live cell-based-assay, di incrementare la sensibilità diagnostica. Infine, è stato discusso l’impatto che la pandemia da COVID-19 ha avuto sull’incidenza delle malattie infiammatorie del SNC e del SNP, riportando anche i recenti dati sulla safety del vaccino in queste patologie.

Il prof. Pani e il dott. Angioi fanno una sintesi di una Consensus Conference pubblicata su Kidney International il 9 marzo 2020, con l’obiettivo di standardizzare il referto della biopsia renale nell’ambito delle patologie renali secondarie a immunoglobuline monoclonali. Il lavoro può fornire ottimali informazioni a nefrologi, ematologi e patologi per produrre un report di biopsia renale che sia non solo adeguato al tema ma anche di aiuto per richiedere test aggiuntivi e fornire un forte ausilio alla strategia terapeutica.

Bibliografia
Sethi S, et al. Standardized reporting of monoclonal immunoglobulin-associated renal diseases: recommendations from a Mayo Clinic/Renal Pathology Society Working Group. Kidney Int. 2020 Aug;98(2):310-313.

https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(20)30399-9/fulltext

Le attuali opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da mieloma multiplo dalla prima ricaduta in poi sono diverse e fanno riferimento a trial clinici randomizzati che, per avere dimostrato superiorità in efficacia del braccio sperimentale sul braccio di controllo, hanno consentito l’inserimento in prontuario di tali strategie terapeutiche. Oggi vanno però fatte alcune considerazioni sui dati dei trials per impostare meglio gli studi successivi e dare maggiori risposte agli interrogativi clinici.

Il dott. Pietro A. Accardo fa una sintesi di un editoriale pubblicato il 24 gennaio 2021 sull’Annual Reviews of Pathology: Mechanisms of Disease, dal titolo “Lethal Infectious Diseases as Inborn Errors of Immunity: Toward a Synthesis of the Germ and Genetic Theories”.

Bibliografia
Casanova JL, Abel L. Lethal Infectious Diseases as Inborn Errors of Immunity: Toward a Synthesis of the Germ and Genetic Theories. Annu Rev Pathol. 2021 Jan 24;16:23-50.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32289233/