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这项研究介绍了一种名为 MISO 的新型微流控仪器与芯片设计，旨在简化冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 的结构测定流程。研究人员展示了如何直接从单个 E. coli 菌落中提取并分析 β-半乳糖苷酶 的高分辨率结构，从而绕过了传统方法中对大体积细胞培养的需求。文中详细描述了微流控芯片的制造工艺，包括使用 PDMS 软光刻技术、多层键合以及精确的阀门控制系统。此外，该装置还集成了自动化的样品制备与冷冻模块，能够高效处理包括 btTMEM206 和 mTMEM16F 在内的多种膜蛋白。通过这种创新技术，科学家能够在极低样品消耗的情况下，实现亚埃级精度的蛋白质分子建模。这项进展显著提升了结构生物学研究的效率，为快速表征复杂生物大分子开辟了新途径。

References:

• Eluru G, De Gieter S, Schenck S, et al. MISO: microfluidic protein isolation enables single-particle cryo-EM structure determination from a single cell colony[J]. Nature methods, 2025: 1-11.

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这项研究揭示了染色体外DNA（ecDNA）在癌症驱动中的关键机制，特别强调了它如何通过促进基因融合来增强肿瘤的适应性。研究发现，ecDNA不仅能导致癌基因的大规模扩增，还是产生致癌融合转录本的主要来源，其中PVT1是最常见的融合伙伴。通过分子生物学实验，作者证明了PVT1的第1号外显子能与SRSF1蛋白结合，从而显著提高融合RNA（如PVT1-MYC）的稳定性并逃避翻译耦合降解。这种机制使得癌细胞中的致癌蛋白水平远高于传统基因扩增的影响，从而增强了肿瘤的生长能力和耐药性。最终，该研究为理解不同癌症类型中组织特异性的癌基因激活提供了新的分子模型。

References:

• Yi H, Zhang S, Swinderman J, et al. EcDNA-borne structural variants drive oncogenic fusion transcript amplification[J]. Cell, 2026.

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这项研究开发并利用了名为 LOCL-TL 的光遗传学技术，通过蓝光控制 LOV-BirA 酶的活性，实现了对活体哺乳动物细胞内特定亚细胞区域翻译过程的高精度监测。研究人员重点解析了核基因编码的线粒体蛋白在**线粒体外膜（OMM）上的本地化翻译机制，揭示了两种在进化和机制上完全不同的策略。第一种是针对长蛋白质（>400 aa）的保守共翻译招募途径，它由新生肽链中的双重信号驱动，且多见于进化起源较早的蛋白质。第二种则是针对短蛋白质（<200 aa）**的新型招募机制，这类转录本在翻译启动前由 AKAP1 蛋白介导，依赖于 mRNA 剪接和非翻译区的引导，主要涉及电子传递链组件。实验进一步证明，缺失 AKAP1 会显著降低呼吸链蛋白的丰度并损害线粒体功能，突显了本地化翻译在维持细胞代谢平衡中的关键作用。该研究不仅完善了线粒体蛋白进口的理论模型，还为在生理条件下研究其他细胞器的空间翻译组学提供了通用工具。

References:

• Luo J, Khandwala S, Hu J, et al. Proximity-specific ribosome profiling reveals the logic of localized mitochondrial translation[J]. Cell, 2025, 188(20): 5589-5604. e17.

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这项研究揭示了生发中心（GC）B细胞在免疫反应过程中，通过与滤泡辅助性T细胞（TFH）的相互作用，会暂时进入一种极具表型可塑性和类似于干细胞的状态。研究人员发现，这种由TFH细胞激发的信号不仅增强了B细胞的表型转换能力，还使其对重编程为诱导多能干细胞（iPSC）展现出极高的效率。从机制上看，组蛋白H1水平的降低和染色质结构的重塑，共同为这种可塑性的开启提供了遗传学基础。然而，这种生理性的细胞可塑性若被淋巴瘤相关突变（如BTG1或H1缺失）恶意利用，则会导致恶性转化。数据分析表明，这种“干性”特征的表达与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的预后不良及生存率下降密切相关。总之，该发现为理解免疫适应性与淋巴瘤发生之间的联系提供了全新的视角。

References:

• Scourzic L, Izzo F, Teater M, et al. T follicular helper cells transiently unlock a plasticity state in germinal centre B cells during the humoral immune response[J]. Nature Cell Biology, 2025: 1-14.

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这篇来自《Cell》的综述探讨了单细胞组学技术从基础研究向临床医学转化的路径与挑战。作者指出，尽管该技术在识别细胞亚型和疾病机制方面取得了突破，但在实际医疗应用中仍面临实验成本高、计算方法不严谨以及临床意义解读模糊等三大屏障。文章重点介绍了单细胞转录组学在开发协调多细胞生物标志物方面的潜力，旨在通过精确测量多种细胞类型的分子变化，提升精准医疗的诊断与治疗水平。为此，研究团队提出了一套临床路线图，强调建立标准化操作流程、招募大规模患者队列以及利用机器学习实现患者水平表型预测的重要性。最终，这种转化将有助于在癌症和脊髓损伤等复杂疾病中实现更准确的预后评估和个性化治疗方案制定。

References:

• Skinnider M A, Courtine G, Bloch J, et al. A clinical road map for single-cell omics[J]. Cell, 2025, 188(14): 3633-3647.

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这项研究介绍了一种名为 SPLISOSM 的新型统计框架，旨在通过 空间转录组学 数据检测基因 异构体 的空间表达差异。该方法利用 谱图理论 优化空间核函数，不仅显著提升了在处理大规模、高噪声数据时的 统计效能，还通过创新的组合核有效地解决了数据 稀疏性 问题。科研人员利用该工具分析了多种测序平台的数据，揭示了 RNA 结合蛋白 在脑组织中的协同调控机制，以及胶质母细胞瘤内受 微环境 驱动的异构体转换。通过引入 空间条件独立性测试，该框架能够有效区分真实的生物学关联与由空间混杂因素导致的假阳性。总之，这项工作为深入理解 替代剪接 在复杂组织和疾病微环境中的空间分布提供了强有力的计算工具。

References:

• Su J, Qu Y, Schertzer M, et al. Mapping isoforms and regulatory mechanisms from spatial transcriptomics data with SPLISOSM[J]. Nature Biotechnology, 2026: 1-12.

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这项研究介绍了一种名为 HEX 的创新深度学习模型，它能够仅通过常规的 H&E 染色切片生成高保然的“虚拟”空间蛋白质组学图像。传统的空间生物学检测因其高昂的成本和技术复杂性，往往难以在临床中大规模开展。HEX 结合了多模态特征融合技术，通过模拟 CODEX 成像，实现了对肿瘤微环境中多种生物标志物空间分布的精准预测。实验证明，该技术在预测非小细胞肺癌患者的预后以及免疫治疗反应方面，显著优于现有的 PD-L1 等标准临床指标。这种方法为精准医疗提供了一个低成本且具备高度可扩展性的数字化方案，有助于在临床实践中更深入地理解疾病的生物学特征。

References:

• Li Z, Li Y, Xiang J, et al. AI-enabled virtual spatial proteomics from histopathology for interpretable biomarker discovery in lung cancer[J]. Nature Medicine, 2026: 1-14.

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这项研究利用空间转录组学技术，对比分析了人类特发性肺纤维化（IPF）与小鼠博来霉素模型中肺部组织的基因表达差异。研究重点揭示了纤维化微环境中的异常基底样（AbBa）上皮细胞，并发现其在人类病变中呈现出一种非再生性的分化停滞状态。相比之下，小鼠模型显示出更强的肺泡修复能力，其肺泡二型细胞能通过过渡状态有效转化为一型细胞。此外，研究还通过配体-受体分析识别了TGF-β、APOE及Wnt等关键信号通路在驱动纤维化过程中的作用。这些发现强调了人类疾病与动物模型在组织重塑机制上的核心差异，为开发肺纤维化新疗法提供了重要的空间分子图谱。

References:

• Franzén, L., Olsson Lindvall, M., Hühn, M. et al. Mapping spatially resolved transcriptomes in human and mouse pulmonary fibrosis. Nat Genet 56, 1725–1736 (2024). doi.org

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这项研究介绍了一种名为 scPEFT 的创新框架，旨在通过参数高效微调技术优化单细胞大语言模型（scLLMs）。传统的全参数微调在处理跨物种分析或新疾病数据等新场景时，往往面临计算成本高昂以及灾难性遗忘原始知识的风险。scPEFT 通过引入LoRA、令牌适配器和前缀适配器等轻量级模块，在保持预训练参数冻结的状态下实现快速任务迁移。实验结果证明，该方法在细胞类型识别、基因扰动预测和批次效应矫正等多种任务中展现出卓越的性能。相比于传统方法，它不仅显著提升了模型在零样本学习环境下的泛化能力，还为研究者提供了一种更低硬件门槛的科研工具。此外，scPEFT 在揭示疾病相关的细胞状态和跨物种同源基因映射方面也表现出极强的生物学解释力。

References:

• He F, Fei R, Krull J E, et al. Harnessing the power of single-cell large language models with parameter-efficient fine-tuning using scPEFT[J]. Nature Machine Intelligence, 2025: 1-16.

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这项研究介绍了一种名为 ImmunoStruct 的多模态深度学习模型，旨在精确预测 HLA I 类分子与多肽复合物 的免疫原性。与仅依赖氨基酸序列的传统方法不同，该模型通过整合 三维结构信息、序列特征 以及 生化属性，显著提升了预测精度与可解释性。研究人员利用 AlphaFold2 构建了包含两万六千多个样本的大型数据集，并引入了针对癌症新抗原的 对比学习 策略，以捕捉突变体与野生型之间的细微差异。实验结果表明，ImmunoStruct 在识别新冠病毒表位和评估癌症患者存活率方面展现出卓越的临床潜力。该成果不仅为 表位疫苗 的优化设计提供了强有力的工具，也为蛋白质复合物的属性预测开辟了新路径。

References:

• Givechian K B, Rocha J F, Liu C, et al. ImmunoStruct enables multimodal deep learning for immunogenicity prediction[J]. Nature Machine Intelligence, 2025: 1-14.

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