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这篇文章介绍了一个名为 HippoMaps 的开放获取工具箱和在线数据仓库，旨在为人类海马体提供多尺度绘图和背景化分析。HippoMaps 利用统一的海马体展开方法和形状内在配准能力，聚合了来自不同模态和尺度的海马数据，包括 3D离体组织学、超高场 MRI（9.4-T 和 7-T）、体内结构和静息态功能MRI，以及癫痫患者的 颅内脑电图 (iEEG) 记录。这项工作旨在提供一个标准化的框架，以比较不同方法得出的海马特征，探索结构与功能的关系，并将临床发现与公认的海马亚区组织原则进行比对。通过对所有聚合数据进行 维度缩减分析，研究发现海马体的组织结构主要由近端-远端（与亚区相关）和 前部-后部 两个轴向梯度来解释。

References:

• DeKraker J, Cabalo D G, Royer J, et al. HippoMaps: Multiscale cartography of human hippocampal organization[J]. Nature Methods, 2025: 1-12.

该文章介绍了 precise and accurate Identification Of Native proteoforms (precisION)，这是一款开源软件工具包，旨在克服 天然自上而下质谱（nTDMS） 在识别和量化复杂蛋白质复合物中隐藏的蛋白质修饰方面的挑战。通过利用稳健的、数据驱动的 片段级开放搜索 和 机器学习算法 来过滤噪声，precisION 能够检测到现有方法难以发现的 低丰度或未表征的翻译后修饰（PTMs）。作者们通过应用 precisION 分析了四种具有治疗意义的蛋白质——PDE6、ACE2、骨桥蛋白（SPP1）和GABA转运蛋白（GAT1），成功揭示了 未记录的磷酸化、糖基化和脂化 等多样化的蛋白质异构体。最终，precisION 旨在赋能科学界，推动 整合结构生物学、分子病理学和药物开发 的进步。

References:

• Bennett J L, El-Baba T J, Zouboulis K C, et al. Uncovering hidden protein modifications with native top-down mass spectrometry[J]. Nature Methods, 2025: 1-11.

该研究介绍了一个名为 InterPLM 的系统框架，它利用稀疏自编码器（SAE）从蛋白质语言模型（PLM），特别是 ESM-2 中，提取并分析可解释的特征。作者发现，这些 SAE 特征能够识别出包括结合位点和结构基序在内的数千个生物学概念，这表明 PLM 将概念以叠加的方式存储在神经元中。通过将这些特征与已知生物注释进行对比，该研究证明了 SAE 特征在概念捕获方面的表现远优于原始神经元，并且随着模型规模的扩大，它们能捕获更丰富的生物学知识。此外，该工作还展示了利用大语言模型 (LLM) 自动描述这些特征，以及通过操纵特征激活来定向控制序列生成和识别数据库中缺失注释的实际应用。

References:

• Simon E, Zou J. Interplm: Discovering interpretable features in protein language models via sparse autoencoders, 2024[J]. URL arxiv. org/abs/2412.12101.

该文章介绍了一种用于活细胞中敏感、同步成像不同单信使RNA（mRNA）的新型工具，即RNA稳定的外壳蛋白（RNA-stabilized coat proteins）。研究人员通过蛋白质工程，设计出了条件稳定的dMCP（去稳定化的MS2外壳蛋白）和dPCP（去稳定化的PP7外壳蛋白）变体，它们在未结合RNA时会被细胞快速降解，从而显著降低了背景荧光。这些探针能够高对比度地观察单个mRNA分子，并实现了双色成像，从而能同时追踪细胞内两种不同的RNA种类，这对于研究mRNA的定位和调控至关重要。

References:

• Kuffner C J, Marzilli A M, Ngo J T. RNA-stabilized coat proteins for sensitive and simultaneous imaging of distinct single mRNAs in live cells[J]. Nature Methods, 2025: 1-12.

这篇文章介绍了 iSCALE，这是一种新颖的机器学习框架，旨在通过整合来自小捕获区域的空间转录组学 (ST) 数据和来自整个大组织的苏木精和伊红 (H&E) 染色高分辨率图像，来 预测大尺寸组织中的超分辨率基因表达。 iSCALE 克服了现有 ST 平台在成本、分辨率和组织捕获面积方面的局限性。基准测试显示，与传统方法相比，iSCALE 在胃癌和正常胃组织样本中能够 更准确地进行组织分割和基因表达预测。该方法还应用于多发性硬化症 (MS) 人脑样本，成功地 识别了与病灶相关的细胞特征、推断了细胞类型组成，并展示了在缺乏基因表达数据的测试样本上进行 样本外预测的能力。

References:

• Schroeder A, Loth M L, Luo C, et al. Scaling up spatial transcriptomics for large-sized tissues: uncovering cellular-level tissue architecture beyond conventional platforms with iSCALE[J]. Nature methods, 2025: 1-12.

这篇文章介绍了 GHIST，这是一个基于深度学习的框架，旨在从常规收集的组织学图像（如苏木精和伊红染色图像，H&E）中，以单细胞分辨率预测空间基因表达 (SGE)。文章指出，虽然空间分辨转录组学 (SRT) 技术提供了生物学洞察，但其高成本限制了广泛应用，因此 GHIST 通过整合多层生物学信息（包括细胞核形态、细胞类型和邻域组成）来克服现有方法的准确性限制。研究人员通过公共数据集和癌症基因组图谱 (TCGA) 数据验证了 GHIST 的性能，证明它在预测 SGE 方面优于现有的基于斑点的方法，并强调了该框架能够通过体外生成空间组学数据来丰富现有数据库，从而促进可扩展的多组学分析和生物标志物发现。

References:

• Fu X, Cao Y, Bian B, et al. Spatial gene expression at single-cell resolution from histology using deep learning with ghist[J]. Nature Methods, 2025: 1-11.

这篇文章提供了一项关于功能连接性 (FC) 映射方法的全面基准测试，因为它在神经科学中越来越受欢迎。作者使用多达 239 种成对统计量来评估不同 FC 矩阵在捕获枢纽、结构-功能耦合、个体指纹识别和脑-行为预测等规范特征方面的差异。研究发现，所选统计量对功能网络结构有显著影响，并指出 协方差和精度等测量方法在许多期望的属性上表现良好。该报告强调，研究人员应根据其特定的神经生理学机制和研究问题，定制成对统计量的选择，以优化 FC 映射。

References:

• Liu Z Q, Luppi A I, Hansen J Y, et al. Benchmarking methods for mapping functional connectivity in the brain[J]. Nature Methods, 2025: 1-10.

这项研究通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和CRISPR激活（CRISPRa）等功能基因组学方法，确定了三体性21（唐氏综合征）相关先天性心脏缺陷（CHDs）的潜在致病基因。研究发现，编码在21号染色体上的表观遗传调节因子HMGN1的过量表达是导致房室管（AVC）心肌细胞向心室心肌细胞状态转化的关键因素。通过在唐氏综合征小鼠模型中将Hmgn1的剂量减少到两个等位基因，研究人员成功挽救了转录异常和心脏间隔缺损的发生率，证实了HMGN1是调节唐氏综合征心脏发育的剂量敏感基因。这项工作为系统地筛选复杂遗传综合征中非整倍体相关的致病基因提供了一个新范例。

References:

• Ranade S S, Li F, Whalen S, et al. Myocardial reprogramming by HMGN1 underlies heart defects in trisomy 21[J]. Nature, 2025: 1-9.

这篇文章描述了一项新技术，该技术利用一个机器人非线性光学系统进行迭代多光子显微镜和光微加工，从而实现了异质组织的原位组织学。该技术通过时空聚焦激光烧蚀，将加工效率提高了 100 倍，解决了对颅脑系统等大型、不均匀样本进行亚微米分辨率三维成像的挑战。该系统整合了先进的流体控制和智能软件，确保了数天自主操作期间的稳定性和精度，最终在完整的鼠类颅脑系统中展示了全光学连续切片双光子显微镜的潜力，以实现精确的解剖重建。

References:

• Ji X, Huang S, Friedman B, et al. Spatiotemporal focusing enables all-optical in situ histology of heterogeneous tissue[J]. Nature Methods, 2025: 1-6.

这篇文章介绍了 CaCoFold-R3D，这是一种用于 RNA 结构预测的新型概率语法模型。该方法独特地将 RNA 三维 (3D) 基序的预测与 RNA 二级结构（包括规范螺旋和假结）的预测 “同步进行”。CaCoFold-R3D 通过利用 进化信息（特别是比对中的共变）来可靠地识别规范螺旋，并进一步限制通常不共变的 3D 基序的位置。这种计算高效的模型可以识别大量已知的 3D 基序，并适用于各种环区域，为 全原子结构预测和 指导药物靶点设计提供了有价值的输入。该研究强调，与不整合进化信息的现有方法相比，利用共变信息可以 显著提高预测准确性并降低假阳性率。

References:

• Karan A, Rivas E. All-at-once RNA folding with 3D motif prediction framed by evolutionary information[J]. Nature Methods, 2025: 1-13.