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这篇文章综述了人工智能（AI）在药物开发领域的最新进展和未来方向，重点阐述了AI如何改革传统上耗时且昂贵的药物发现流程。它详细探讨了AI技术在药物开发流程的各个阶段的具体应用，包括目标识别、药物发现、临床前和临床研究以及上市后监测。文章指出，尽管AI，尤其是大型语言模型（LLMs）和生成式AI，显著提高了效率和效果，但数据质量、模型可解释性以及算法通用性等挑战仍然存在。此外，文章还探讨了AI在生物标记物发现、药物再利用以及临床试验优化方面的应用，并强调AI是增强而非完全取代人类能力的工具。

References:

• Zhang K, Yang X, Wang Y, et al. Artificial intelligence in drug development[J]. Nature medicine, 2025, 31(1): 45-59.

这篇研究论文主要探讨了T细胞衰竭（Tex细胞）的潜在分子机制，这是一种在慢性感染和癌症中出现的T细胞功能障碍状态。研究人员通过分析衰竭T细胞的蛋白质组，发现了一种独特的蛋白毒性应激反应（Tex-PSR），其特点是翻译活动增加、伴侣蛋白上调和蛋白质聚集，这与典型的细胞应激反应有所不同。该研究建立了持续的AKT信号传导是驱动Tex-PSR和T细胞衰竭的机制性因素，并通过实验证明仅引入错误折叠的蛋白质就能导致T细胞衰竭。最终，文章指出靶向Tex-PSR相关伴侣蛋白可改善癌症免疫治疗效果，提示Tex-PSR是癌症免疫治疗的新靶点。

References:

• Wang Y, Ma A, Song N J, et al. Proteotoxic stress response drives T cell exhaustion and immune evasion[J]. Nature, 2025: 1-11.

这篇研究开发了一种名为 CloneSeq-SV 的新方法，用于跟踪高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 患者治疗过程中的克隆演化。CloneSeq-SV 结合了单细胞全基因组测序和靶向深度测序，利用结构变异 (SVs) 作为高度敏感的标记物，通过时间序列的游离DNA (cfDNA) 来测量共存克隆群体的相对丰度。研究发现，耐药性通常源于诊断时已存在的单个或少数克隆的选择性扩增，这些耐药克隆经常表现出可解释的基因组特征，例如 CCNE1、RAB25、MYC 和 NOTCH3 等癌基因的高水平扩增。总而言之，研究结果表明 HGSOC 的耐药状态在诊断时就已预先存在，并支持未来针对克隆演化采取适应性治疗方案的调查。

References:

• Williams M J, Vázquez-García I, Tam G, et al. Tracking clonal evolution during treatment in ovarian cancer using cell-free DNA[J]. Nature, 2025: 1-9.

该文章是对空间转录组学 (ST) 技术的全面综述，这种新兴技术能够量化完整组织切片中转录组的 RNA。文章首先介绍了生物分子测量中传统“组学”工具与靶向定位工具之间的历史性权衡，并指出 ST 技术正在颠覆这一局限，它特别适用于阐明细胞类型组成、细胞间相互作用以及分子间交流等生物学问题。文章随后详细描述了 ST 的两大主要类别：依赖于下一代测序的测序型 ST (sST) 和依赖于荧光显微镜的成像型 ST (iST)，并概述了它们各自的工作流程、关键质量控制参数和技术挑战。最后，作者们展望了“情境基因组学”的未来发展，包括将 ST 方法应用于其他分子模式、提高空间分辨率以及观察细胞动态等领域，并强调了制定标准化组织样本和质量控制指标对加速技术进步的重要性。

References:

• Tian L, Chen F, Macosko E Z. The expanding vistas of spatial transcriptomics[J]. Nature Biotechnology, 2023, 41(6): 773-782.

这篇文章概述了一项研究，该研究通过全基因组筛选确定了线粒体电子传递链 (ETC) 是神经元抵抗过度兴奋（兴奋性毒性）致死的主要决定因素。研究发现，降低 ETC 表达能通过减少氧化应激和钙内流来保护痛觉神经元（伤害感受器）免受兴奋性毒性损伤。研究人员还证明，伤害感受器本身就表现出较低的 ETC 表达水平，这赋予了它们抵抗兴奋性毒性和氧化应激的固有能力，并提出ETC 调节是一种通用的细胞策略，可增强细胞对包括辣椒素、毒素和通道病变在内的多种兴奋性刺激的抵抗力。

References:

• Yuan L, Chandel N S, Julius D. Mitochondrial activity tunes nociceptor resilience to excitotoxicity[J]. Cell, 2025.

这项研究综合运用了单细胞RNA测序和空间转录组分析，以深入了解垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的异质性及其进展机制。研究人员分析了超过177,000个细胞和35,000个位点，识别出不同的肿瘤细胞群，并详细描述了肿瘤微环境（TME）在肿瘤侵袭和进展过程中的重构。具体而言，该研究揭示了TPIT谱系PitNETs的侵袭性肿瘤集群，该集群以p53介导的增殖增加和更高的Trouillas分级为特征。此外，研究还发现SPP1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在侵袭性肿瘤中富集，并通过SPP1-ITGAV/ITGB1信号通路促进肿瘤侵袭。这些发现不仅揭示了PitNETs TME中的分子动态，还为潜在的治疗靶点提供了线索。

References:

• Su W, Ye Z, Liu J, et al. Single-cell and spatial transcriptome analyses reveal tumor heterogeneity and immune remodeling involved in pituitary neuroendocrine tumor progression[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 5007.

这篇文章介绍了一项通过整合大规模蛋白质组学和遗传数据而开发的多尺度蛋白质组学网络模型，旨在揭示阿尔茨海默病（AD）的发病机制。研究人员分析了易受AD影响的脑区，如海马旁回（PHG）的蛋白质组，识别出数百个与AD相关的蛋白质共表达模块，其中一个关键模块揭示了神经元与胶质细胞（如星形胶质细胞和小胶质细胞）之间的相互作用失调。通过贝叶斯因果网络分析，研究确定了如AHNAK等关键驱动蛋白（KDPs），并通过人诱导多能干细胞（iPSC）模型进行实验验证。实验结果显示，下调星形胶质细胞驱动蛋白AHNAK可减少pTau和Aβ水平，并改善神经元活动，从而证实了这些KDPs是潜在的AD治疗靶点。

References:

• Wang E, Yu K, Cao J, et al. Multiscale proteomic modeling reveals protein networks driving Alzheimer’s disease pathogenesis[J]. Cell, 2025.

这篇文章介绍了 Giotto Suite，这是一个全新的模块化软件包套件，旨在为不断增长的 空间多组学数据 提供可扩展且可互操作的端到端分析生态系统。其核心是一个创新的数据框架，能够以 技术无关 的方式，对跨越分子、形态和空间尺度的多样化空间数据集进行表示、整合和可视化。文章通过展示 Giotto Suite 在多尺度分析、多模式数据配准与整合、细胞分割比较以及处理大规模数据集等方面的应用，强调了该工具箱在促进空间生物学研究和支持开放科学社区方面的实用性和重要性。

References:

• Chen J G, Chávez-Fuentes J C, O’Brien M, et al. Giotto Suite: a multiscale and technology-agnostic spatial multiomics analysis ecosystem[J]. Nature Methods, 2025: 1-13.

这篇文章介绍了三维循环免疫荧光（3D CyCIF）这种高复杂度、高分辨率的三维组织成像方法，并将其应用于人类肿瘤样本研究。作者们强调，传统的薄组织切片（4-5微米）会导致细胞完整性受到严重破坏，进而引发细胞表型分析和细胞间相互作用分析的误差，因为高达95%的细胞核在薄切片中不完整。通过使用八到十倍厚的组织切片（30-40微米），3D CyCIF能够对完整细胞形态、亚细胞结构和局部细胞群落进行精确的形态学评估和分子标记物分析。该研究通过对黑色素瘤样本的分析，揭示了肿瘤微环境中的精细结构、免疫细胞的复杂表型转换以及肿瘤-免疫细胞之间的直接膜接触（I型、II型和III型互动），表明高分辨率3D成像对于理解组织结构和细胞功能具有重要价值。

References:

• Yapp C, Nirmal A J, Zhou F, et al. Highly multiplexed 3D profiling of cell states and immune niches in human tumors[J]. Nature Methods, 2025: 1-14.

这篇文章介绍了 OmiCLIP 模型的开发，这是一个视觉-组学基础模型，旨在通过对比学习连接组织病理学图像（如苏木精和伊红染色图像）与空间转录组学数据。作者利用一个包含来自32个器官的220万对配对组织图像和转录组数据的 ST-bank数据集 对OmiCLIP进行了训练。基于OmiCLIP，他们构建了 Loki平台，该平台提供五项核心功能：组织对齐、基于批量RNA测序或标记基因的组织注释、细胞类型分解、图像-转录组检索以及从苏木精和伊红染色图像预测空间转录组基因表达。基准测试结果表明，Loki平台在各种模拟和实验数据集上表现出 一致的准确性和鲁棒性，超越了现有的先进模型。

References:

• Chen W, Zhang P, Tran T N, et al. A visual–omics foundation model to bridge histopathology with spatial transcriptomics[J]. Nature Methods, 2025: 1-15.