聊聊Sci

研究人员开发了名为 SPAC-seq 的高通量空间 CRISPR 筛选技术，并配套开发了统计分析工具 TARDIS，旨在揭示基因功能与组织空间表型之间的因果联系。该系统能够同时捕捉全转录组信息与空间分辨率下的 sgRNA 库，从而在单细胞层面解析复杂的肿瘤微环境。通过应用此技术，研究揭示了 Icam1 缺失如何通过诱导免疫抑制生态位来促进肿瘤转移。在 CD8+ T 细胞 的研究中，该工具成功识别出 SPP1-CD44 轴是限制免疫活性的关键抑制机制，并发现转录因子 Bhlhe40 通过调节趋化因子受体来精准调控 T 细胞的空间分布。总之，该框架为在多种疾病背景下探索空间功能基因组学提供了一种强大的手段。

References:

• Zhang H, Zhang Z, Wang P, et al. Uncovering spatially resolved functional genomics with CRISPR screen sequencing[J]. Cell, 2026.

这份名为《解码人类脑膜的时空发育》的研究通过单细胞时空转录组学技术，构建了人类妊娠早期至中期脑膜发育的详尽图谱。研究发现脑膜三层结构的发育具有异步性，其中软脑膜最早形成，且各层成纤维细胞展现出独特的屏障相关与代谢分子特征。软脑膜在招募和定位免疫细胞（尤其是巨噬细胞）中发挥关键作用，这一过程主要由 CXCL12-CXCR4 信号通路驱动。此外，研究识别出一种高表达 TREM2 的特定脑膜巨噬细胞亚群，它们通过调节 CCL2 的分泌来影响皮层中 Cajal-Retzius 细胞的发育。该研究不仅揭示了脑膜脉管系统的时空动态，还为理解神经—免疫相互作用以及脑膜相关疾病的治疗提供了重要理论框架。

References:

• Li Y, Li Z, She Y, et al. Decoding the spatiotemporal development of human meninges[J]. Cell, 2026.

这项研究介绍了一种名为 CytoCommunity 的新型算法，旨在通过细胞表型和空间分布来识别组织细胞邻域（TCNs）。该算法利用图神经网络（GNN）模型，实现了从细胞表型空间到空间邻域空间的直接映射，有效弥补了现有方法在跨尺度空间分析上的不足。通过对结直肠癌和乳腺癌等多种空间多组学数据的分析，CytoCommunity 展现了其在无监督和有监督学习任务中的卓越性能，能够更精准地捕捉特定病理条件下的组织结构。研究进一步揭示了高风险肿瘤中特有的粒细胞富集和肿瘤相关成纤维细胞富集区域，为理解复杂的细胞间通讯提供了新视角。此外，该工具不仅提升了空间结构识别的准确度，还通过识别具有预测价值的细胞邻域，为癌症的风险分层和预后评估提供了有力的计算支持。

References:

• Hu Y, Rong J, Xu Y, Xie R, Peng J, Gao L, Tan K. Unsupervised and supervised discovery of tissue cellular neighborhoods from cell phenotypes. Nat Methods. 2024 Feb;21(2):267-278. doi: 10.1038/s41592-023-02124-2. Epub 2024 Jan 8. PMID: 38191930; PMCID: PMC10864185.

这份名为 IBDverse 的研究构建了目前规模最大的克隆氏症及溃疡性结肠炎单细胞转录组图谱，涵盖了来自 421 名受试者的 220 万个细胞。研究人员通过对比血液和肠道组织的 eQTL 数据发现，相比于传统的整体组织分析，单细胞分辨率能更精准地揭示遗传变异如何调节特定细胞类型的基因表达。该研究成功锁定了超过一半已知相关位点的致病效应基因，并首次发现了 74 个致病位点，显著提升了对复杂疾病遗传机制的理解。特别地，研究揭示了髓系细胞中的 Notch 信号通路异常以及上皮干细胞中 Wnt 信号通路的功能障碍在肠道炎症中的关键作用。这些发现不仅为理解炎症性肠病提供了分子图谱，还为药物开发和现有药物的重新利用提供了重要的遗传学支撑。

References:

• Alegbe T, Harris B T, Fachal L, et al. Cell-type-resolved genetic variation shapes inflammatory bowel disease risk[J]. Nature, 2026: 1-11.

这项研究揭示了血管损伤后一种关键的细胞演变机制。研究人员发现，原本处于收缩状态的血管平滑肌细胞（SMC）在受损后会转变为一种高增殖性的CD34+瞬时祖细胞（STPC）。这些STPC不仅是构成病理性内膜增生的主要细胞来源，其增殖能力也远超普通的平滑肌细胞。实验证明，通过遗传学手段清除这些祖细胞，可以显著减轻血管内膜的异常肥厚。此外，研究确定了DCLK1蛋白是驱动平滑肌细胞向祖细胞状态转变的核心分子开关。这一发现为治疗动脉粥样硬化和支架内再狭窄等血管重塑性疾病提供了全新的精准靶点。

References:

• Lu Y, Ni H, Shen J, et al. Smooth muscle cells transiently acquire a CD34+ progenitor state upon injury to drive pathological vascular remodeling[J]. Cell Stem Cell, 2026.

这项研究通过整合蛋白质组学、转录组学和基因组学数据，对478例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）样本进行了多维分析。研究人员利用MuVI机器学习方法识别出七种具有独特分子特征和临床预后的蛋白质基因型（Proteogenotypes, PGs）。其中，PG4被定义为一种高风险亚型，其特征是MYC、TCF3/4活性增强及B细胞受体信号活跃，且伴随T细胞功能耗竭。由于该亚型在接受R-CHOP标准方案治疗后预后极差，研究为其提供了独立于传统遗传亚型的生物标志物。该研究揭示了蛋白质层面对理解肿瘤异质性的重要性，并为开发针对性诊断和免疫治疗策略提供了新的科学框架。

References:

• Enssle J C, Häupl B, Qoku A, et al. Pathogenesis of diffuse large B cell lymphoma proteogenotypes[J]. Cancer Cell, 2026.

这份研究探讨了缺氧在转移性透明细胞肾细胞癌（ccRCC）治疗反应与耐药中的核心作用。研究人员结合转基因小鼠模型、患者单细胞测序以及空间转录组学，发现治疗药物 VEGFR-TKI 会剧烈诱导肿瘤内缺氧并导致坏死。研究识别出一种 SPP1+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），它们可作为“真实缺氧”的生物标志物，其富集程度与患者对 TKI 疗法的初期反应呈正相关。然而，长期暴露于治疗诱导的缺氧环境会触发 TGF-β 通路和上皮-间质转化（EMT），进而增加小鼠的肿瘤转移风险。该成果揭示了缺氧在 ccRCC 治疗中的双重效应，为优化免疫联合用药及开发新的预测性生物标志物提供了关键见解。

References:

• Vuong L, Cornish AE, Pfeil J, Khandwala Y, Jiang H, Zheng DXT, Mascareno EA, Rittenhouse N, Rappold PM, Leibold J, Sabio EA, Weiss K, Gonzalez C, Ji L, Zhang J, Adlesic M, Akin O, Flynn J, Krishna C, Lopez Sanmiguel A, Sager RA, Tan TJ, Sanchez A, Di Natale RG, Blum KA, Russo P, Coleman JA, Frew IJ, Chowell D, Chen YB, Solit DB, Ostrovnaya I, Motzer RJ, Voss MH, Kotecha RR, Chan TA, Jackson HW, Kuo F, Li MO, Hakimi AA. Hypoxia shapes both therapeutic response and resistance in metastatic clear cell renal cell carcinoma. Cancer Cell. 2026 Jun 4:S1535-6108(26)00252-7. doi: 10.1016/j.ccell.2026.05.007. Epub ahead of print. PMID: 42242232.

这项研究介绍了一种名为 Mitotrek 的新方法，利用单细胞多组学技术和线粒体 DNA（mtDNA）变异作为天然谱系标签，追踪人体癌症中先天免疫细胞的克隆起源。通过对肺癌和卵巢癌患者的肿瘤、健康组织及血液样本进行系统分析，研究人员证实了肿瘤内的骨髓细胞主要来源于循环系统中的单核细胞，而非局部扩增。研究特别发现，DC3s（三型树突状细胞）在克隆和表观遗传层面均与单核细胞紧密相关，揭示了其独特的发育路径。最关键的发现是，单核细胞的分化命运 bias（向巨噬细胞或树突状细胞分化）在进入肿瘤环境之前，就已经在外周血液中通过表观遗传程序被预先设定。这一发现挑战了肿瘤局部环境决定免疫细胞功能的传统观点，暗示肿瘤免疫反应在细胞浸润前就已受到系统性的影响。

References:

• Liu V, Sandor K, Yan P .Clonal lineage tracing of innate immune cells in human cancer. Cancer Cell, 2026; 0

D&D-seq 是一种创新的单细胞多组学技术，旨在精确绘制蛋白质与 DNA 之间的相互作用图谱。该方法通过将胞嘧啶碱基编辑器与特定抗体结合，在蛋白质结合位点诱导特殊的 C-to-U 基因编辑，从而捕捉哪怕是极微弱或瞬时的转录因子结合信号。与传统方法相比，它能在保持高特异性的同时，跨越开放和封闭的染色质区域进行全基因组制图。研究证明，该技术可无缝集成至现有的单细胞测序流程中，用于分析原代患者样本。通过整合基因型、转录组和染色质可访问性，科学家能够深入揭示疾病（如 IDH2 突变）中基因调控网络的改变。这种工具为在单细胞水平上探索三维基因组结构和复杂的基因表达调控提供了强大的科研支撑。

References:

• Chi WY, Yoon SH, Goksel E, Mekerishvili L, Pelt J, Lin Y, Prieto T, Zinno J, Ganesan S, Potenski C, Izzo F, Landau DA, Raimondi I. Single-cell mapping of regulatory DNA-protein interactions. Cell. 2026 Jun 4:S0092-8674(26)00573-8. doi: 10.1016/j.cell.2026.05.014. Epub ahead of print. PMID: 42242226.

这篇文章介绍了一种名为 Deep-Phase 的深度学习框架，旨在通过荧光显微镜图像定量分析生物分子凝聚体（如核仁、核斑点和病毒包涵体）的形态变化。研究表明，凝聚体的物理特征与细胞内的生化功能（如RNA转录和加工）密切相关，该工具能通过图像精准预测药物的抑制效力（IC50）。利用这一平台，研究人员在筛选药物时发现了一种独特的“花状”核仁形态，并由此揭示了 TOP1 酶在维持核仁结构及 rRNA 加工中的关键作用。该研究证明了计算机视觉能有效连接微观层面的分子相互作用与宏观层面的细胞组织结构。这种方法为探索疾病机制、发现新型治疗靶点以及进行高通量药物筛选提供了强大的技术支持。

References:

• Donlic A, Comi TJ, Quinodoz SA, Jaberi-Lashkari N, Antunes Fernandes K, Jiang L, Wiesner LW, Lim AI, Brangwynne CP. Deep learning of functional perturbations from condensate morphology. Cell. 2026 Jun 4:S0092-8674(26)00569-6. doi: 10.1016/j.cell.2026.05.010. Epub ahead of print. PMID: 42242225.