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这篇研究介绍了一种名为单细胞空间药理生物学（SSP）的创新实验框架，旨在解决实体瘤治疗中药物递送效率低下的难题。研究人员通过将荧光标记的治疗性抗体注入患者体内，并结合高多重空间蛋白质组学技术，实现了在细胞层面上对药物分布、靶点结合及肿瘤微环境的精确量化。研究发现，在头颈癌和胰腺癌中存在共同的基质屏障，特别是富含成纤维细胞活化蛋白（FAP）的区域和特定的细胞外基质（ECM）结构，会显著阻碍抗体的有效渗透。这一发现揭示了药物耐药性的空间机制，并为优化给药方案及开发精准肿瘤学的空间生物标志物提供了重要依据。通过整合多维度的影像数据，SSP能够以前所未有的分辨率解析药物在人体复杂组织中的真实表现。

References:

• Lu G, Hickey J W, Haist M, et al. Single-cell spatial pharmacobiology identifies conserved stromal barriers to therapeutic antibody delivery in human solid tumors[J]. Nature Biotechnology, 2026: 1-15.

本文介绍了一种名为 Perturb-DBiT 的新型空间多组学技术，旨在实现在完整组织内的大规模、高空间分辨率 CRISPR 筛选。该方法通过微流控芯片对完整组织切片中的全转录组和单导向 RNA（sgRNA）进行原位共检测，突破了以往研究缺乏空间背景且无法涵盖非编码 RNA 的局限。研究团队在癌症转移和免疫微环境模型中验证了该技术，成功揭示了基因扰动如何通过影响长链非编码 RNA 和 tRNA 等分子来驱动肿瘤的生长与迁移。通过集成机器学习框架 iStar，该技术能够以接近单细胞的精度绘制空间扰动图谱，展现了复杂的克隆动态。总之，Perturb-DBiT 为在原生组织环境下系统性探究基因功能及其调控机制提供了一个强大的无偏见分析平台。

References:

• Baysoy A, Tian X, Renauer P, et al. Large-scale, spatially resolved panoramic CRISPR screening in native tissue environments using Perturb-DBiT[J]. Nature Biotechnology, 2026: 1-14.

这项研究利用体内AAV-Perturb-seq技术系统地分析了重度抑郁症（MDD）相关风险基因的功能。研究人员在小鼠大脑中通过CRISPR/Cas9技术同时敲除了数十个候选风险基因，并利用单细胞测序揭示了这些基因对神经元转录组及功能的影响。通过对比患者数据，科学家们发现了一组与抑郁症转录特征高度吻合的基因簇，这些基因的缺失会导致神经元内的催产素信号通路受损。研究特别以Dennd1a基因作为突破口，证实其在神经元中的表达下调会诱发小鼠产生抑郁样行为。此外，该研究证明通过药理手段修复受损信号通路可有效缓解抑郁表型，为复杂精神疾病的精准医疗和个性化治疗方案提供了关键的机械性见解。

References:

• Zhang L, Kong X, Ma Q, et al. Linking GWAS risk genes to transcriptional features of major depressive disorder via in vivo Perturb-seq[J]. Nature Genetics, 2026: 1-13.

这项研究介绍了 CytoSignal，这是一种旨在从空间转录组数据中探测细胞间通讯的新型计算工具。该工具通过计算配体-受体评分，首次实现了在单细胞分辨率下识别细胞信号传递的精确位置与动态变化。研究人员利用 CytoSignal 成功区分了接触依赖型和扩散型的信号相互作用，并揭示了组织中的信号强度梯度及相关的基因表达模式。此外，通过整合 RNA 速率分析，名为 VeloCytoSignal 的扩展版本还能预测信号活动的随时间变化的趋势。最后，作者通过**原位邻近连接技术（PLA）**实验验证了预测的准确性，证明该方法在识别信号相互作用方面优于现有的其他工具。

References:

• Liu J, Manabe H, Qian W, et al. CytoSignal detects locations and dynamics of ligand–receptor signaling at cellular resolution from spatial transcriptomic data[J]. Nature Genetics, 2026: 1-13.

这项研究利用单细胞测序与空间转录组学技术，深入解析了成年人最常见脑肿瘤——脑膜瘤的细胞图谱。研究团队通过对大规模样本的分析，鉴定了肿瘤内肿瘤细胞与髓系免疫细胞的多种转录状态，并揭示了这些状态如何影响肿瘤的微环境与病理演进。实验证据表明，尽管肿瘤内部存在转录层面的高度异质性，但关键的基因组生物标志物（如染色体1p和22q缺失）在空间分布上保持相对稳定。此外，研究还观察到免疫细胞在从硬脑膜向肿瘤核心迁移过程中发生了显著的重编程。这些发现不仅深化了对脑膜瘤生物学机制的理解，还通过整合非肿瘤细胞状态显著提升了对临床预后的预测能力。

References:

• Landry A P, Yefet L S, Wang J Z, et al. Spatially resolved single-cell analyses of human meningioma identify novel cell states influencing tumor microenvironment and progression[J]. Nature Genetics, 2026: 1-13.

这项研究探讨了肿瘤细胞如何通过改变遗传依赖性来适应炎症细胞因子（如IFNβ、IFNγ和TNF）带来的压力。研究人员在八种癌症模型中进行了全基因组规模的CRISPR筛选，旨在识别那些能让肿瘤在炎症环境下生存的关键基因。实验发现了GPI转座酶复合物和脂质磷酸酶FITM2是特定于干扰素的生存依赖项。通过敲除这些基因，研究者成功增强了小鼠体内免疫检查点阻断（ICB）疗法的效果。特别是FITM2的缺失会诱发内质网应激和氧化应激，最终导致癌细胞发生类副凋亡。总体而言，该研究揭示了炎症环境诱导的肿瘤内在脆弱性，为提高癌症免疫治疗效果提供了新的潜在靶点。

References:

• Cheruiyot CK, Kim SY, Dubrot J, Lane-Reticker SK, Miranda A, Kammula AV, Perera JJ, Du PP, Chuong CL, Fetterman RA, Knudsen NH, Jiang A, Suermondt JSMT, Pass LF, Fu C, Wu MJ, Shi L, Anderson S, Muscato AJ, Avila OI, Kohnle IC, Kessler EA, Pope HW, Noel SG, Olander KE, Chung J, Colvin KJ, Bardeesy N, Yates KB, Manguso RT. Inflammatory cytokines induce new cancer dependencies. Nat Genet. 2026 Jun;58(6):1353-1367. doi: 10.1038/s41588-026-02614-x. Epub 2026 Jun 9. PMID: 42265309.

本研究探讨了结直肠癌（CRC）中MAPK与WNT两条信号通路如何共同驱动肿瘤的发生、发展及耐药性。研究通过构建新型小鼠模型发现，KRAS基因突变（导致MAPK超活化）虽然能诱导肠道进入一种可塑性再生状态，但仅凭此不足以形成肿瘤，甚至会抑制正常的Lgr5+干细胞。相反，肿瘤的启动必须依赖于WNT通路突变所维持的干细胞特性。实验识别出两种截然不同的癌细胞状态：WNT驱动的类干细胞状态负责肿瘤起始，而MAPK驱动的类转运扩增状态则主导肿瘤生长。这种在不同细胞状态间动态切换的能力赋予了肿瘤极高的可塑性，解释了为何针对单一通路的疗效有限，并强调了联合靶向两种通路对于治疗肠癌的必要性。

References:

• Moore A R, Biehs B, Kljavin N, et al. Dynamic transitioning between MAPK-driven and WNT-driven cell states drives intestinal cancer and shapes therapy response[J]. Nature Genetics, 2026: 1-10.

这项研究揭示了弥漫性内源性脑桥胶质瘤 (DIPG) 及其他弥漫性中线胶质瘤 (DMG) 利用人体神经回路进行生长的机制。研究人员通过开发肿瘤网络制图技术发现，肿瘤与特定脑网络（DMG网络）的连接强度比肿瘤位置本身更能准确预测患者的生存期。数据表明，高连通性的肿瘤会利用神经元与胶质瘤之间的突触以及旁分泌信号来促进自身的扩张和侵袭。此外，研究还发现该网络的神经代谢活动高峰期与此类肿瘤的发病年龄在时空上高度吻合。令人关注的是，针对高连通性区域的手术切除能够显著改善患者的预后。总之，这些发现为理解这种致命性儿童脑肿瘤的生物学特性提供了全新的视角。

References:

• Sidpra J, Lind V, Cohen A L, et al. A prognostic human brain network for diffuse midline glioma[J]. Nature, 2026: 1-11.

这项研究揭示了线粒体与核孔复合物（NPC）之间存在一种此前未被发现的直接物理相互作用。通过蛋白质组学筛选和超分辨率成像，科学家确定了线粒体外膜蛋白 VDAC1 与核孔丝蛋白 RANBP2 是实现这一连接的关键分子。研究表明，这种空间上的高度接近构建了一个代谢通道，能够将线粒体产生的ATP和磷酸肌酸直接输送至细胞核，从而维持核内的能量稳态。实验证明，如果破坏这种连接，会导致核能供应不足，进而干扰组蛋白修饰、基因转录以及细胞分化过程。在小鼠模型中，该相互作用的缺失会导致严重的胚胎发育缺陷，特别是在心脏和神经系统的分化上。总之，该发现阐明了线粒体如何通过与核孔直接“对话”来精确调控细胞的能量分配与发育命运。

References:

• Menendez-Montes I, Marin-Vicente C, Mukherjee S, Ahmed MS, Gomez MJ, Anene-Nzelu CG, Lee CJM, Koslowski S, Solmonson A, Tassin T, Ali SR, Pessoa P, Elnwasany A, Lam NT, Thet S, Calvo E, Cardoso AC, Pereira AHM, Xiao F, Wang P, Mohamed A, El-Feky H, Elghamry A, Gancedo-Alonso G, Nguyen NUN, Hsu CC, Westfall AK, DeBerardinis R, Foo RS, Kinter M, Pressé S, Xing C, Szweda L, Aroumougame A, Sanchez-Cabo F, Enriquez JA, Torres M, Vazquez J, Sadek HA. Mitochondria directly interact with the nuclear pore complex. Nature. 2026 Jun 10. doi: 10.1038/s41586-026-10588-3. Epub ahead of print. PMID: 42271060.

这篇研究文章系统性地评估了43种识别拓扑相关结构域（TADs）的计算策略，揭示了现有工具在准确性和一致性上的显著差异。为了弥补单一方法的局限，作者开发了名为 ConsensusTAD 的动态规划框架，通过整合多个顶尖算法的预测结果，生成更可靠的共识列表。实验证明，该共识方法在多项基准测试中均优于现有的独立识别工具。此外，研究团队还推出了 TADShop 在线服务平台，为科研人员提供了一个直观且标准化的界面。该平台不仅能辅助用户在全新数据集中调用 TAD 识别算法，还支持对新开发的计算方法进行性能评估。总之，这项工作为研究三维基因组学中的染色质组织结构提供了关键的标准化工具和评价体系。

References:

• Li P, Hatos A, Petrovic M, et al. TADShop: systematic benchmarking and identification of topologically associating domains[J]. Nature Methods, 2026: 1-9.