Obwohl verschiedenste Therapiekonzepte mittlerweile zum Einsatz kommen, konnte die Mortalität von Patienten mit soliden Tumoren in den letzten Jahren nicht signifikant gesenkt werden. Ursache hierfür ist wahrscheinlich eine sehr frühzeitige Tumorzelldisseminierung. Weiteres könnte die beschränkte Wirkung antiproliferativer Chemotherapien könnte dafür mitverantwortlich sein, da diese auf die Mehrzahl disseminierter Tumorzellen keine Wirkung besitzen. Der routinemäßige Nachweis disseminierter Tumorzellen erfolgt zur Zeit durch Immuncytochemie mit einem Panzytokeratin-Antikörper und anschließender APAAP-Färbung (Goldstandard-methode). Diese Methode weist jedoch eine geringe Sensitivität des Tumorzellnachweises auf und erlaubt keine multiple Charakterisierung von isolierten disseminierten Tumorzellen auf verschiedene Tumormarker. Eine für die Routinediagnostik essentielle Standardisierung ist mit dieser Goldstandardmethode ebenfalls nicht gewährleistet. Deshalb war es Ziel dieser Arbeit, verschiedene Methoden zum Nachweis und zur näheren Charakterisierung von disseminierten Tumorzellen neu oder weiter zu entwickeln, die eine höhere Sensitivität aufweisen und für die Routineanwendung geeignet sind.

Die Peritonealdialyse ist neben der Hämodialyse ein häufig genutztes Verfahren zur Nierenersatztherapie. Diese Methode wird jedoch oft durch intraperitoneale Fibrinablagerungen verschiedener Ursachen (gravierende homöostatische Störungen, Peritonitiden, Fremdmaterialien, ...) eingeschränkt. Wesentlich in der Pathogenese solcher Ablagerungen sind Störungen des fibrinolytischen Gleichgewichts. Mesothelzellen synthetisieren mit t-PA und PAI-1 die Faktoren, deren Gleichgewicht in der Peritonealhöhle für ein stabiles Niveau zwischen Fibrinbildung und Fibrinabbau essentiell ist. Mesothelzellen sind somit unmittelbar und entscheidend an der Entstehung von intraperitonealen Fibrinablagerungen beteiligt.

Im Tierversuch zeigte die Beifügung von Hyaluronan zur Dialyseflüssigkeit positive Effekte hinsichtlich der Membranfunktion des Peritoneums. Vor diesem Hintergrund wurde in dieser Arbeit der Effekt von Hyaluronan auf die Synthese von t-PA und PAI-1 an primären humanen Mesothelzellen untersucht:

- Sowohl im Northern Blot als auch im ELISA zeigte sich ein konzentrationsabhängiger Abfall der t-PA Synthese, der ab einer HA Konzentration von 50 mg/dL signifikant wurde.

- Für die Produktion von PAI-1 ließ sich im ELISA eine konzentrationsabhängige Steigerung (signifikant ab 50 mg/dL) nachweisen, die jedoch auf mRNA-Ebene nicht nachvollzogen werden konnte.

- Die beschriebenen Ergebnisse ließen sich durch den Einsatz von Hyaluronsäure eines anderen Herstellers reproduzieren. Somit erscheint ein Effekt durch kontaminierte HA unwahrscheinlich.

Im Northern Blot wurde darüber hinaus die mRNA-Expression von LRP bestimmt – einem Rezeptor, der eine Schlüsselposition für die Internalisation und Degradation von t-PA in Mesothelzellen einnimmt. Bei gleichbleibenden mRNA-Mengen für LRP unter Stimulation mit HA kann jedoch eine Internalisierung und Degradation von t-PA als Mit-/Ursache des HA-induzierten Abfalles weitestgehend ausgeschlossen werden.

Es folgten Untersuchungen zur Klärung des Mechanismus, über den die hyaluronaninduzierten Veränderungen der mesothelialen Synthese von t-PA und PAI-1 vermittelt sind:

- Die Blockade des HA-Rezeptors CD44 mittels eines monoklonalen Antikörpers veränderte die für HA beschriebenen Effekte nicht.

Als weitere, für HA an Mesothelzellen in diversen Arbeiten bereits beschriebene Signaltransduktionswege, wurden sowohl die ERK1/ERK2 Kaskade, als auch die SAPK2/p38 Kaskade mittels spezifischer Inhibitoren untersucht:

- Lediglich der Inhibitor für den SAPK2/p38 Weg war in der Lage, den HA-induzierten Abfall von t-PA signifikant abzuschwächen.

- Der HA-bedingte PAI-1 Anstieg konnte durch keinen der eingesetzten Inhibitoren beeinflusst werden.

Die beschrittenen Mechanismen der HA-induzierten Veränderungen für die mesotheliale t-PA und PAI-1-Synthese bleiben somit weitgehend ungeklärt. Die zur Erzielung signifikanter Effekte erforderlichen hohen HA-Konzentrationen, die fehlende Beteiligung des CD44 Rezeptors sowie die Mitbeteiligung des SAPK2/p38 Weges weisen auf osmotische und/oder Viskositätseffekte als eine mögliche Ursache hin.

Bezüglich einer klinischen Anwendung von Hyaluronan als Dialyseflüssigkeits-Adjuvans zur Verbesserung der Membraneigenschaften lassen die hier dargestellten Ergebnisse den Schluss zu, dass niedrige Konzentrationen die mesotheliale Regulierung des Fibrinolysesystems nicht beeinträchtigen, jedoch auch keinen positiven Effekt haben. Der Einsatz von höheren Konzentrationen ist jedoch vor dem Hintergrund der beschriebenen Ergebnisse abzulehnen.

Insgesamt sollte nicht vergessen werden, dass Hyaluronan sowohl in Wundheilungs-, wie auch in inflammatorischen und fibrotischen Prozessen eine entscheidende Rolle spielt, und die Anwendung in einem so sensiblen Umfeld wie dem menschlichen Peritonealraum wohl überlegt sein sollte.

Der Einsatz von klinischen Scores zur Bewertung des Therapieergebnisses ist heute

bei Erkrankungen der Schulter, z.B. der Tendinosis calcarea, etabliert. Nach

Empfehlungen der European Society for Surgery of the Shoulder and the Elbow

(ESSE, SECEC) soll insbesondere mit dem klinischen Constant-Murley-Score (KCMScore)

der subjektive und objektive Schulterzustand erfasst und dieser somit

gegenüber anderen Studien vergleichbar werden. Da die Erhebung des KCM-Scores

aufwendig ist und nicht selten vom Patienten abgelehnt wird, wurde in der

vorliegenden Arbeit der KCM-Score als Fragebogen umgearbeitet und dieser neu

erstellte Score den Ergebnissen des KCM-Scores gegenübergestellt.

Der KCM-Score enthält subjektive (Schmerz, Aktivitäten des täglichen Lebens,

Arbeitshöhe) und objektive Parameter (Beweglichkeit, Kraft) im Verhältnis 35:65.

Maximal 100 Punkte werden bei schmerzfreier, frei beweglicher und

funktionstüchtiger Schulter erzielt. Von insgesamt 117 Patienten (128 Schultern),

bei denen wegen einer Tendinosis calcarea der Schulter eine extrakorporale

Stoßwellenbehandlung erfolgte, wurde zuerst der FBCM-Score selbst ermittelt, dann

wurde von einem Untersucher der KCM-Score erhoben. Die 81 Frauen (63,3%) und

47 Männern (36,7%) waren zum Zeitpunkt der Behandlung durchschnittliche 55,8

Jahre alt, der Nachbeobachtungszeitraum betrug 48,7 Monate.

Hinsichtlich der Punktmittelwerte der subjektiven Parameter Schmerz (KCM 12,7;

FBCM 11,8), Aktivitäten des täglichen Lebens (KCM 8,8; FBCM 8,3) und Arbeitshöhe

(KCM 9,9; FBCM 9,5) sowie den objektiven Parametern Flexion/Abduktion (KCM

19,4; FBCM 19,3), Außenrotation (KCM 9,4; FBCM 9,3) und Kraft (KCM 15,2; FBCM

16,2) fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem KCMScore

und dem FBCM-Score. Nur die Messung der Innenrotation ergab im KCMScore

einen signifikant niedrigeren Wert als im FBCM-Score (8,1 vs. 8,9). MW15,2

Punkte; (Beweglichkeit, Kraft). Das Gesamtergebnis von KCM-Score und FBCMScore

war nicht signifikant unterschiedlich.

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Somit erscheint der FBCM-Score geeignet den subjektiven und objektiven Zustand

bei Patienten nach extrakorporaler Stoßwellentherapie wegen Tendinosis calcarea zu

erfassen. Insgesamt war der KCM-Score und der FBCM-Score vergleichbar.

Unterschiede zwischen beiden Scores ergaben sich bei isolierter Analyse des

Ausmaßes der Innenrotation. Diskutiert wird die Technik der Bestimmung der

Innenrotation und der Kraftmessung. Eine Übertragung der vorliegenden Ergebnisse

auf andere Schulterpathologien ist nicht möglich.

Der Begriff Thoracic-Outlet-Syndrom (T.O.S.) faßt alle Kompressionssyndrome des

neurovaskulären Bündels im Bereich der oberen Thoraxapertur zusammen. Den unterschiedlichen

Kompressionsmechanismen entsprechend ist das klinische Bild des T.O.S. vielfältig bunt, schwer

erkennbar und kaum objektivierbar. Wichtig sind die Früherkennung von vaskulären

Kompressionen und therapieresistenten, neurogenen Beschwerden, die eine absolute Indikation

für eine operative Therapie darstellen.

Ziel dieser Untersuchung war die differenzierte Erfassung der spezifischen Symptome, die

ausführliche Darstellung der Indikation zur operativen Therapie sowie der daraus resultierenden

Ergebnisse vor allem unter Berücksichtigung der vaskulären Komplikationen.

Anhand eines standardisierten Untersuchungsbogens wurden neben demographischen Daten die

OP-Techniken, die anatomischen, klinischen und radiologischen Befunde, sowie Komplikationen

und der postoperative Verlauf erfaßt. Eingang in den Fragebogen fand dabei jeweils auch die

subjektive Einschätzung der Patienten zu ihren Beschwerden sowie zum Behandlungsergebnis.

In die vorliegende Arbeit gingen 56 Patienten (36 Frauen und 20 Männer) mit 64 Operationen ein,

die im Zeitraum zwischen 1983 und 1999 in der Gefäßchirurgie der Chirurgischen Klinik und

Poliklinik, Klinikum Innenstadt LMU-München wegen eines T.O.S. behandelt wurden.

Eine vaskuläre Komplikation aufgrund eines T.O.S. wurde in 22 Fällen diagnostiziert, dabei hatten

9 Patienten arterielle Embolisationen und 13 Patienten eine Thrombose der V. axillaris und

subclavia erlitten.

Bei 24 Patienten wurden Halsrippen nachgewiesen, davon bei 7 Patienten beidseits und bei 14

rechtsseitig. In 43 Fällen wurde nur die 1. Rippe und in 13 Fällen die 1. Rippe und eine Halsrippe

entfernt. In drei Fällen war lediglich die Entfernung einer Halsrippe und in fünf anderen Fällen nur

eine Scalenotomie durchgeführt worden. Insgesamt wurden 56 mal der transaxilläre und fünf mal

der supraklaviculäre Zugang gewählt. Bei zwei Patienten erfolgte die transaxilläre Resektion der 1.

Rippe und die supraklaviculäre Resektion der Halsrippe kombiniert und in einem weiteren Fall

wurde supra- und infraklavikulär vorgegangen. Bei 3 Patienten wurden die Aneurysmen der A.

subclavia durch Gefäßprothesen und bei einem weiteren durch eine Stent-Implantation erfolgreich

ausgeschaltet.

Bei 94 % der untersuchten Patienten wurde ein kompletter Rückgang oder eine deutliche

Besserung der Symptomatik durch die Operation erreicht. 6 % der Patienten haben unveränderte

neurologische Beschwerden. Die standardisiert erhobene subjektive Einschätzung der Patienten

über die Veränderung von Beschwerden durch die Behandlung steht in guter Übereinstimmung mit

den klinischen und apparativen Untersuchungsbefunden.

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Die transaxilläre Resektion der 1. Rippe (gegebenenfalls mit der Halsrippe) bei Patienten mit

T.O.S. ist die Behandlung der Wahl. In besonderen Fällen ist der supraklaviculäre Zugang als

alternative Technik zu erwägen. Vor allem, wenn die vaskuläre Symptomatik im Vordergrund steht,

ist durch die Anwendung einer multimodalen Therapie bestehend aus Embolektomie, Lyse und

anschließender Dekompressionsoperation und gegebenenfalls eine Gefäßrekonstruktion eine

komplette Heilung zu erreichen.

Trotz des kleinen Läsionsvolumens lakunärer Schlaganfälle ist die Progression neurologischer Defizite bei diesem durch Mikroangiopathie verursachten Schlaganfall-Subtyp ein häufiges Problem in der klinischen Praxis. Ziel dieser prospektiven klinischen Studie war, die Häufigkeit, den zeitlichen Verlauf, mögliche zugrunde liegende Pathomechanismen sowie die Prognose der klinisch-neurologischen Verschlechterung bei lakunären Schlaganfällen zu untersuchen. Es wurden 46 Patienten mit akutem lakunärem Syndrom innerhalb von 12 Stunden nach Beginn der Schlaganfallsymptome in die Studie eingeschlossen. Die Beurteilung des Schweregrads der neurologischen Ausfälle erfolgte anhand der National Institutes of Health Stroke Skala (NIHSS) täglich an den ersten drei Tagen nach Beginn der Symptomatik sowie bei Entlassung. Für die Evaluation der Prognose wurde der Barthel Index bei Entlassung und telefonisch nach 90 Tagen erhoben. Die Progression der neurologischen Symptomatik wurde als Verschlechterung um ≥ 1 Punkt im NIHSS im Bereich der motorischen Funktionen definiert. Die Patienten mit progredienten und nicht-progredienten lakunären Schlaganfällen wurden hinsichtlich demographischer Daten, Vorerkrankungen, Vormedikation, der Häufigkeit der lakunären Syndrome, der Lokalisation der lakunären Läsionen, des zeitlichen Verlaufs der klinischen Progression, des NIHSS und Barthel Index sowie hinsichtlich Entzündungsparametern (Leukozyten, Körpertemperatur, C-reaktives Protein, Fibrinogen), Gerinnungsparametern (D-Dimer, von Willebrand Faktor, PTT), der Glutamatplasmakonzentration, des Blutzuckers und Blutdrucks miteinander verglichen. Diese prospektive klinische Studie zeigte, dass ungefähr ein Viertel (23,9%) der Patienten mit lakunärem Schlaganfall eine frühe klinische Verschlechterung innerhalb der ersten 72 Stunden, 81,8% davon sogar innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Symptomatik erfahren. Bei Aufnahme bestand kein signifikanter Unterschied im Schweregrad der neurologischen Ausfälle –quantitativ erfasst durch den NIHSS- zwischen den Patienten mit progredientem und nicht-progredientem Verlauf. 24 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls bis hin zur Entlassung war der NIHSS-Score bei den Patienten mit progredienten lakunären Schlaganfällen signifikant höher als bei den Patienten mit stabilem Verlauf. Die Patienten mit progredientem Verlauf hatten eine deutlich schlechtere Langzeitprognose als die Patienten, die sich in der Frühphase stabilisierten oder sogar verbesserten. Lakunäre Schlaganfälle mit progredientem Verlauf waren signifikant häufiger im Bereich der Capsula interna lokalisiert. Die frühe Progression war signifikant mit einer höheren Leukozytenzahl, einer höheren Körpertemperatur und einer höheren Fibrinogenplasmakonzentration bei Aufnahme assoziiert. Diese Ergebnisse sprechen für eine Rolle der Akuten-Phase-Reaktion bei der Progression des lakunären Schlaganfalls. Die Parameter der Akuten-Phase-Reaktion, die reaktiv auf die cerebrale Ischämie erhöht sind, können über komplexe Pathomechanismen den ischämischen Schaden verstärken und somit zur klinischen Progression führen. Die Ergebnisse lassen die Leukozytenzahl, die Körpertemperatur und die Fibrinogenplasmakonzentration bei Aufnahme als Prädiktoren für eine frühe klinische Verschlechterung beim lakunären Schlaganfall vermuten. Für den Blutzucker fanden sich erst am Tag 3 nach Beginn des Schlaganfalls signifikant höhere Werte bei den Patienten mit progredientem Verlauf im Vergleich zu den Patienten mit nicht-progredienten lakunären Schlaganfällen, so dass dies eher als Folge der klinischen Verschlechterung zu interpretieren ist.

Bezüglich der demographischen Faktoren, der Häufigkeit der lakunären Syndrome, der Gerinnungsparameter (D-Dimer, vWF, PTT), der Glutamatplasmakonzentration und des Blutdrucks wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit progredienten und nicht-progredienten lakunären Schlaganfällen gefunden. Die Aussagekraft dieser Analyse ist

Entwurf eines Gesamtbildes der VIN mit Diagnostik, Therapie, DD`s und neueste Forschungen zur besseren Differenzierung. Schwerpunkt auch auf HPV-Infektionen.

Hintergrund: Die MRT ist eine hochsensitive Methode zur Erkennung von Herdbefunden der weiblichen Brust. Ein Nachteil liegt jedoch in einer hohen Rate an falsch positiven Befunden. Hier stellte sich die Frage, ob der Einsatz von Computerverfahren auf der Basis der Vektorquantisierung eine diagnostische Hilfestellung leisten kann, insbesondere ob eine Verbesserung der Dignitätsbeurteilung durch eine Subdifferenzierung der Bildpunkte innerhalb einer KM-aufnehmenden Läsion erreicht werden kann.

Ziel der Arbeit war es, die konventionellen Auswertetechniken der dynamischen MRT mit einem computergestützten Ansatz, basierend auf einer Klassifikation der Kontrastmitteldynamik mittels neuronaler Netze, zu vergleichen. Dieses Auswerteprogramm zur Analyse von Signalintensitätszeitreihen wurde in der Bildverarbeitungsgruppe des Instituts für Klinische Radiologie entwickelt.

Methode: Dieses neuartige Auswerteverfahren wurde erstmals bei einem größeren Patientenkollektiv eingesetzt. Dafür wurden 399 Patientinnen mit mammographisch unklarem Befund (BIRADS 3) im Zeitraum von 1997 bis 2003 mittels dynamischer MRT untersucht. Aus diesem Kollektiv wurden alle Herdbefunde (n=92) für den Methodenvergleich ausgewählt, die einen initialen Signalanstieg > 50% nach Gabe von Kontrastmittel aufwiesen. Die Befunde wurden mit dem histologischen Ergebnis korreliert oder in einigen Fällen durch Nachuntersuchungen über mehr als 18 Monate als benigne verifiziert.

Zunächst wurden die MR-Mammographien mit einer im klinischen Alltag gebräuchlichen Auswertemethode ausgewertet. Dabei wurde die Kontrastmitteldynamik nach den von Kuhl et al. publizierten Kriterien (Radiology 1999) klassifiziert. In einem weiteren Auswerteschritt wurden zusätzlich zur Kontrastmitteldynamik auch morphologische Kriterien mit einbezogen und ein Punktescore gebildet (Göttinger-Score).

Bei der Vektorquantisierung wurden die Signalintensitätskurven aller Bildpunkte eines mehr als 50 % KM-aufnehmenden Herdes in 4 prototypische Kurvenverläufe (sog. Code-buchvektoren) subdifferenziert. Als weiteres Ergebnis der Vektorquantisierung erhielt man sog. Cluster-Zuordnungskarten, auf denen die zu einem Codebuchvektor gehörigen Pixel morphologisch dem Herdbefund in der Brust zugeordnet werden konnten. Auf der Basis der Codebuchvektoren wurde eine erneute Klassifikation der Herdbefunde vorgenommen, wobei wiederum die Klassifikation des Kurventyps nach Kuhl und der Göttinger Score als Grundlage dienten.

Ergebnisse: Bei der Beurteilung der Signalintensitätsverläufe ergab sich in dem selektierten Patientengut für die konventionelle Auswertung eine Sensitivität von 70,5%, eine Spezifität von 68,3%, sowie eine Genauigkeit von 70,0%. Mit der Vektorquantisierung wurde eine Sensitivität von 82,3%, eine Spezifität von 68,3% und eine Genauigkeit von 76,1% erzielt. Demnach war durch die Vektorquantisierung bei unveränderter Spezifität eine Verbesserung der Sensitivität und damit eine höhere Genauigkeit zu beobachten. Unter Einbeziehung morphologischer Kriterien für die Herdcharakterisierung, ergab sich in Anlehnung an den Göttinger Score bei der konventionellen Auswertung eine Sensitivität von 62,7%, eine Spezifität von 70,7%, sowie eine Genauigkeit von 66,3%. Bei der Clusteranalyse betrug die Sensitivität 82,3%, die Spezifität 53,5% und die Genauigkeit 69,6%. Demzufolge war unter Berücksichtigung der morphologischen Kriterien keine Verbesserung der Dignitätsbeurteilung bei den überwiegend kleinen Herdbefunden zu erreichen. Um die Reproduzierbarkeit der Methode zu überprüfen, wurde die Interobservervariabilität einerseits in Bezug auf die Herdsegmentierung und Vektorquantisierung, andererseits in Bezug auf die visuelle Klassifikation der Kurvenverläufe untersucht. Dabei fand sich eine gute Übereinstimmung zwischen verschiedenen Auswertern.

Schlussfolgerung: In einem schwierigen Patientengut mit mammographisch unklaren, vorwiegend kleinen Herdbefunden, war die Vektorquantisierung der konventionellen Auswe