In unserer retrospektiven Studie wurden dynamische Szintigraphie-Datensätze kindlicher Nieren unterschiedlicher renaler Pathologie mittels künstlicher neuronaler Netze (Vektorquantisierung)untersucht. Das Ziel war eine exaktere Partialfunktionsberechnung zu erreichen, als dies mit den konventionellen Methoden (Algorithmus nach Oberhausen) bisher möglich ist. Der Ansatz der Vektorquantisierung liegt in der Differenzierung der Parenchym- und Nierenbeckenkelchsystem-Zeitreihen. Hiermit kann die Partialfunktion ausschließlich anhand des Parenchyms berechnet werden. Wir unterteilten unser Patientenkollektiv in drei Gruppen: Patienten mit regelrechtem Abfluss beidseits (Gruppe 1), Patienten mit einseitiger funktioneller Abflussstörung (Gruppe 2), Patienten mit einseitiger obstruktiver Abflussstörung (Gruppe 3). Im Vergleich der Ergebnisse der Vektorquantisierung mit der Methode nach Oberhausen zeigten sich für Gruppe 1 und 2 keine signifikanten Unterschiede. Mit der Vektorquantisierung wurde die Partialfunktion der obstruktiven Niere schlechter bewertet als mit der konventionellen Methode.

Zusätzlich bestimmten wir die Bildpunkte der Gesamtniere, des Nierenbeckenkelchsystems und des Parenchyms. In der Gruppe 3 konnte gezeigt werden, dass die Zunahme der Gesamtgröße der obstruktiven Niere durch eine Vergrößerung des Nierenbeckenkelchsystems durch Dilatation ausschlaggebend war. Dies kann in der konventionellen Technik zu einer Überschätzung der Partialfunktion bei Hydronephrosen führen. Die Vektorquantisierung verspricht eine exaktere Bestimmung der Partialfunktion, was im Hinblick auf die Therapieoptionen von großer Bedeutung sein kann.

Die Niedrigdosis-Spiral-Computertomographie (CT) stellt eine vielversprechende Methode zur Früherkennung des Bronchialkarzinoms dar. Bei geringem Strahlenrisiko für den Screening-Teilnehmer können Rundherde ab einem Durchmesser von etwa 2-3 cm mit hoher Sensitivität detektiert werden. Die frühzeitige Erkennung malignitätsverdächtigen Wachstums kleiner pulmonaler Rundherde setzt allerdings eine hohe Meßgenauigkeit der Volumetrie voraus. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welchen Einfluß eine Reduktion der Strahlendosis auf die Präzision und Reproduzierbarkeit der Volumetrie hat. Hierzu wurden volumetrische Messungen an kleinen pulmonalen Rundherden (Durchmesser zwischen 2,7 und 12,6 mm) am Phantom (n=120) als auch in vivo (n=39) durchgeführt. Die Strahlendosisreduktion erfolgte bei den Messungen am Phantom durch Röhrenstromreduktion und wurde bei den In-vivo-Messungen durch Verrauschung der CT-Rohdaten simuliert (Standard: 120 mAs, simulierte Röhrenströme zwischen 77 mAs und 3 mAs). Es wurde gezeigt, daß sich die bei erniedrigter Dosis gemessenen Volumina von denen bei Standarddosis (Röhrenstrom 120 mAs) gemessenen Volumina im Mittel um weniger als 5% unterscheiden. Bei 18 mAs (entsprechend einer Strahlendosisreduktion um 85%) betrug die maximale volumetrische Abweichung 20%. Unterhalb von 18 mAs nahmen sowohl die Erkennbarkeit als auch die Präzision der Volumetrie deutlich ab. Der relative volumetrische Meßfehler vergrößerte sich unabhängig von der Strahlendosis mit abnehmendem Durchmesser des Rundherdes sowie zunehmender Abweichung von der Kugelgestalt, ebenso bei Rundherden an Stellen innerhalb der Lunge mit erhöhtem Bildrauschen (z.B. dorsales Lungendrittel). Die Ergebnisse der Arbeit sprechen dafür, daß oberhalb eines kritischen Röhrenstromes von etwa 18 mAs eine Volumenverdopplung kleiner pulmonaler Rundherde zuverlässig mit der Niedrig-Dosis-CT nachgewiesen werden kann. Dies entspricht einer Dosiseinsparung von etwa 85%. Da bei reduzierter Strahlendosis im Mittel kleinere Volumina (Bias bei 18 mAs ca. - 3%) gemessen werden, sollten Verlaufskontrollen stets bei gleicher Strahlendosis durchgeführt werden.

Vergleich der funktionellen MRT mit klinisch erhobenen Ergebnissen der Urogynäkologie im Hinblick auf Beckenbodendescensusbefunde mit der Frage nach einer möglichen Kompatibilität. Eine Korrelation zwischen den beiden Untersuchungsmethoden konnte nicht nachgewiesen werden. Die Gründe sind vielfältig und u.a. in den unterschiedlichen Perspektiven der beiden Fachgebiete zu suchen. Durch eine Modifikation der Diagnoseschlüssel ist es unter Umständen möglich,eine Korrelation zu erreichen.

In der vorliegenden Arbeit wurden Effekte von IL-10 auf monocytäre Lipidrezeptoren und -Transporter untersucht, die zusätzlich zu den anti-inflammatorischen Wirkungen von IL-10 für dessen anti-atherosklerotische Wirkung von Bedeutung sein könnten.

Es konnte gezeigt werden, dass IL-10 die Expression des quantitativ wichtigsten Scavenger Rezeptors, CD36, in Monocyten/Makrophagen sowohl auf RNA- als auch auf Proteinebene hemmt. Diese Hemmung ging einher mit einer verringerten zellulären Aufnahme von oxidiertem LDL. Durch PPARgamma-FACS und -Western Blot in Cytosol-Kern-Fraktionen sowie Koinkubationen mit IL-10 und den PPARgamma-Agonisten 15d-PGJ2 (15-deoxy-Δ12,14-Prostaglandin J2) und Indomethacin konnte gezeigt werden, dass die IL-10 Hemmung von CD36 über die Hemmung des Transkriptionsfaktors PPARgamma vermittelt wird.

Im Gegensatz dazu stimulierte IL-10 den Cholesterinexporter ABCA1 und dessen wichtigsten Transkriptionsfaktor LXRalpha auf RNA- und Proteinebene. Die Induktion von ABCA1 hatte funktionell einen verstärkten zellulären Cholesterinefflux zur Folge, welcher die Monocyten und Makrophagen vor Lipidakkumulationen schützte und das vermehrte Einschleusen von Cholesterin in den reversen Cholesterintransport ermöglicht. IL-10 stimulierte ABCA1 dabei trotz der Hemmung des Transkriptionsfaktor PPARgamma. Die IL-10 Stimulation von ABCA1 war durch Piceatannol, einem Inhibitor der proximalen, STAT3-vermittelten Signalübertragung des IL-10 Rezeptors, hemmbar. Mittels LXRalpha "knock down" Zellen konnte weiter gezeigt werden, dass für die IL-10-stimulierte ABCA1 Expression ein intakter LXRalpha-Signaltransduktionsweg nötig ist. Koinkubationen mit Fenofibrat, 9-cis RA (9-cis retinoic acid) und 22-OHC (22-Hydroxycholesterol) ergaben, dass IL-10 auch die Induktion von ABCA1 durch die beiden Transkriptionsfaktoren, PPARalpha und LXRalpha, verstärkte. Durch Hemmung der Proteinkinase A (PKA) und Messung der zellulären cAMP-Spiegel konnte des Weiteren ein distaler cross-talk des IL-10-Signalweges mit dem cAMP/PKA-Weg für die ABCA1 Stimulation nachgewiesen werden.

Dagegen hatte IL-10 keinen anhaltenden Einfluss auf die Transkription von SR-BI. Der Scavenger Rezeptor BI (SR-BI) kann je nach Konzentrationsgradient sowohl die zelluläre Cholesterinaufnahme wie die Cholesterinabgabe vermitteln.

Des Weiteren reduzierte IL-10 die LPS-induzierte ICAM-1 Expression, was auf die Attenuierung der NFkappaB- und PPARgamma-vermittelten ICAM-1 Expression zurückgeführt werden konnte.

Insgesamt befördert IL-10 somit den ABCA1-initiierten peripheren Cholesterinabtransport aus Monocyten/Makrophagen durch HDL. Die gezeigten Effekte von IL-10 erklären tierexperimentelle Befunde eines deutlich reduzierten Lipidgehalts in atherosklerotischen Plaques unter IL-10 Behandlung. Sie erklären auch die niedrigen HDL-Spiegel bei IL-10 knock out (IL-10-/-) Mäusen, die durch exogene IL-10 Substitution korrigiert werden können. Demnach sollte IL-10 nicht nur durch seine anti-inflammatorischen Mechanismen, sondern auch durch seine Effekte auf das Cholesterinhandling von Monocyten/Makrophagen in der Gefäßwand die Entstehung und Progression atherosklerotischer Plaques reduzieren.

A study comprised of six hearing experiments was conducted in order to investigate parameters to influence the pitch perception elicited by direct electric stimulation of the auditory nerve. In addition, a new stimulation strategy for the cochlear implant COMBI 40+ (MED-EL, Innsbruck, Austria) was developed and tested.

The results derived from a total number of 16 subjects reveal a dominating influence of the place of stimulation in contrast to the rate of stimulation on pitch perception. It was shown that the electrode distance of 2.4 mm for this device is sufficient to allow discriminable electrodes in pitch along the whole array. The influence of stimulation rate on pitch is limited to pulse rates up to about 300 pps. Within this range, the just noticeable change of pitch elicited by pulse rate as well as modulation rate amounts to about 25% of the base rate. In addition it was observed that the sound quality increases with increasing pulse rate up to about 566 pps independent of electrode location. Subjects with residual hearing at the non-implanted ear revealed that the pitch elicited by the most apical electrode depends on the insertion depth of the array and is linearly increasing with electrode location (40 Hz/mm).

The results of the hearing experiments were implemented to modify the well known CIS strategy. The new development (termed RateCIS) was designed in order to increase the amount of transmitted spectral information, thus the number of effective channels. Six electrodes were selected to switch adaptively between a high stimulation rate (1515 pps) and a low stimulation rate (252 pps). A test of the RateCIS strategy showed that results for speech recognition are comparable to the CIS strategy. The RateCIS strategy was subjectively preferred by some of the subjects although the majority preferred the CIS strategy for speech recognition and sound quality. Concerning the recognition and appraisal of music however, the RateCIS strategy was preferred by the majority of subjects. Regarding the fact, that the tests were conducted during one day without time for adaptation to the new signal processing, the RateCIS strategy could serve as an interesting option especially for music appraisal.

Die Malaria bleibt auf Grund ihrer geographischen Verbreitung und durch schätzungsweise 500 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr eine der häufigsten Infektionskrankheiten. Sie gehört global gesehen zu den Krankheiten, die u.a. am stärksten die Gesundheitssysteme, die Wirtschaft und nicht zuletzt den betroffenen Patienten selbst beeinflussen. In Hochendemiegebieten verursacht die Malaria jährlich einen enormen Verlust an Wirtschaftskraft und fordert eine große Anzahl an Menschenleben. Die häufigste und oftmals potentiell lebensbedrohlich verlaufende Malaria tropica, verursacht durch Plasmodium falciparum, ist in vielen Ländern der Tropen, nicht zuletzt auf Grund des wachsenden Resistenzpotentials der Erreger zu einer großen und zunehmend schwer kontrollierbaren Bedrohung geworden. Auch durch nach Europa importierte Fälle, kommt es immer wieder zu diagnostischen und therapeutischen Problemen. Bedingt durch den wachsenden Tourismus ist die Zahl der nach Deutschland und andere europäische Länder eingeschleppten Malariainfektionen in den letzten Jahrzehnten erheblich angestiegen.

Bei der Auswertung der vorliegenden Daten und Blutproben von 574 Patienten wurden die afrikanischen Länder südlich der Sahara als Hauptinfektionsgebiete identifiziert. In 92,2% der Fälle konnte eine Infektion mit einem Plasmodium falciparum Stamm, einem Land in Zentralafrika, Ostafrika, Südafrika oder Westafrika zugeordnet werden.

Weitere Ziele der Arbeit waren die Verteilung und Prävalenz unterschiedlicher, pathogenetisch und immunologisch bedeutsamer Plasmodium falciparum Proteine an Hand von importierten Infektionen nach Europa zu bestimmen.

Ebenso sollte die Verbreitung und Prävalenz von diversen mit Medikamentenresistenz assoziierten Punktmutationen auf unterschiedlichen Plasmodium Genen bestimmt werden.

Zunächst wurden hierzu verschiedene Methoden entwickelt, um mit Hilfe der PCR- und der Restriktionsenzymverdau- Technik ein schnelles und zuverlässiges Verfahren zu etablieren und zu evaluieren, welche die Punktmutationen in verschieden Genabschnitten der Erreger DNA detektiert.

Um ggf. Aussagen über den klinischen Verlauf der Malaria oder Zusammenhänge zwischen Patientengruppen und einigen molekularen Markern machen zu können wurden diese untereinander korreliert.

Die Ergebnisse sprechen für Virulenzunterschiede verschiedener P. falciparum-Stämme.

Mutationen in bestimmten Genabschnitten von P. falciparum können dazu führen, daß sich enzymatisch- biochemische Zielstrukturen verändern und somit eine Medikamentenresistenz gegen Antimalariamedikamente induziert werden kann. So beruht die Resistenz gegen Sulfonamid/Pyrimethamin (SP)-Kombinationen, wie das in Afrika häufig als „first-line-drug“ eingesetzte Fansidar, auf bestimmten Mutationen der für die Dihydrofolatreduktase (DHFR) und die Dihydropteroatsynthetase (DHPS) codierenden Gene.

Die Ergebnisse der Studie zeigen, daß in der Verteilung der Polymorphismen auf dem afrikanischen Kontinent sowohl Gemeinsamkeiten, als auch signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Regionen bestehen. Die erzielten Ergebnisse machen deutlich, daß zahlreiche mit Resistenz gegen SP assoziierte Mutationen auf den untersuchten Genen vorliegen.

Die gewonnenen Daten dienen der Früherkennung sich ausbildender Resistenzen und als Grundlage für Malaria-Kontrollprogramme. Zudem ergibt die Verteilung der EBA-175 Fragmente Hinweise für die Zusammensetzung möglicher Impfstoffkandidaten.

Veränderungen der Komponenten des fibrinolytischen Systems (Plasminogen, a2 antiplasmin, PAI 1, PAP, tPA, Eiweiss, Albumin, D-Dimere) im Glaskörper bei vitreoretinalen Erkrankungen (Maculaforamen, Idiopathische epiretinale Gliose, Ablatio retinae, PVR)

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der funktionellen und molekularen Charakterisierung von humanen CD34- Zelllinien aus dem peripheren Blut (V54/1, V54/2) im Vergleich zu den aus dem Knochenmark etablierten Zelllinien (L87/4, L88/5). Die Klone V54/1 und V54/2 wurden aus dem peripheren Blut nach Stammzellmobilisierung und CD6 Depletion durch Zugabe eines Faktorengemisches aus IL-1b, IL-3, IL-6, IL-7, IL-8 und IL-11 erzeugt. L87/4 und L88/5 hingegen sind adhärente und wachstumsarretierte Stromazellen, die die Erhaltung und Differenzierung von hämatopoetischen Vorläuferzellen durch Mediatoren ermöglichen (Thalmeier et al. 2000).

Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung von Stammzelleigenschaften bei den Zelllinien L87/4, L88/5, V54/1 und V54/2. Dazu soll die Färbung mit den Farbstoffen Rhodamin 123 (Rh123) und Hoechst 33342 zeigen, ob Subpopulationen innerhalb der Klone mit unterschiedlichen Färbeeigenschaften, bestehen. Die biologische Bedeutung der beiden Farbstoffe liegt darin, dass Sie dazu geeignet sind frühe Stammzellen zu identifizieren. Als Substrat der P-Glykoproteinpumpe, die u.a. auf frühen Vorläuferzellen mit stark erhöhter Repopulationskapazität gefunden wird, werden diese Farbstoffe aus der Zelle gepumpt. Der Farbstoff-Efflux kommt durch die mdr-Gen-kodierte (multi-drug-resistance) und Kalzium-abhängige P-Glykoproteinpumpe zustande. Das P-Glykoprotein hat neben der Bedeutung in der Stammzellbiologie in der angewandten Medizin eine wichtige Funktion in der Resistenzentwicklung von Tumoren.

Des weiteren wurden bei den Zelllinien stammzellrelevante Oberflächenantigene (CD10, CD34, CD14, CD105, SH3 und CD117) untersucht, um Unterschiede zwischen L87/4, L88/5 und den Klonen V54/1, V54/2 zu erkennen. Versuche zur Induktion der Differenzierung sollten Hinweise auf die Plastizität der Zelllinien geben. Experimente an den durch den Rh123-Efflux unterscheidbaren Subpopulationen der Zelllinie V54/2 dienen der Aufklärung von Unterschieden in Morphe, zellulären Transportfunktionen und Funktionseinheiten von Transkriptionsfaktor Netzwerken.

Methodisch wurde für die Analyse der Epitope und der Färbungen mit Rh123 und Hoechst 33342 ein Durchflußzytometer verwendet. Die Analyse der Funktionseinheiten von Transkriptionsfaktor Netzwerken wurde mittels Reverse Transkriptase Polymerase Ketten Reaktion durchgeführt.

Die Ergebnisse der Färbeexperimente zeigten, dass bei allen untersuchten Zelllinien durch eine unterschiedliche Anfärbbarkeit der Zellen mit dem Farbstoff Rh123 zwei Subpopulationen unterschieden werden können. Die jeweils größere Subpopulation der Zelllinien färbt sich mit Rh123 an und bleibt auch nach einer definierten Inkubationszeit, die den Rh123-Efflux ermöglichen soll, gefärbt. Sie wird Rh123high genannt. Die übrigen Zellen, die bei allen Zelllinien unter 10% der Gesamtpopulation betragen, sind in der Lage den Farbstoff aus der Zelle zu pumpen. Diese Subpopulation wird Rh123low genannt und ist mit Stammzelleigenschaften wie tausendfach erhöhter Repopulationsfähigkeit in NOD/SCID-Mäusen assoziiert. Es konnte also innerhalb der untersuchten monoklonalen Linien eine Rh123low Subpopulation identifiziert werden, die sich durch zahlreiche biologische Eigenschaften von der Gesamtpopulation unterscheidet.

Da der Rh123 Efflux durch eine Kalzium-abhängige Pumpe zustande kommt, lässt sie sich durch den Kalziumantagonisten Verapamil hemmen. Eine Hemmung der Pumpe bewirkt, dass die Rh123low Zellen nicht mehr in der Lage sind Rh123 aus der Zelle zu pumpen, so dass sie nach einer definierten Inkubationszeit mit Rh123 gefärbt bleiben. Neben diesem funktionellen Beweis für die P-Glykoproteinpumpe konnte durch den strukturellen Nachweis der Pumpe mittels eines Antikörpers gegen P-Glykoprotein ein definitiver Beweis für das Vorhandensein der aktiven P-Glykoproteinpumpe bei der Rh123low Population erbracht werden.

Mit dem anderen Farbstoff Hoechst 33342 können die jeweiligen Anteile der Zelllinien in den einzelnen Stadi