We present here the first evidence linking CD44 signaling to c-Jun expression and cell cycle progression in myeloid cell line models. CD44 ligation with the anti-CD44 monoclonal antibodies have been shown to induce differentiation and inhibit the proliferation of human acute myeloid leukemia (AML) cells, and c-Jun is involved in the regulation of these processes. The effects of anti-CD44 monoclonal antibody A3D8, on myeloid cells were associated with specific disruption of cell cycle events and induction of G0/G1 arrest. Induction of G0/G1 arrest was accompanied by an increase in the expression of p21, attenuation of pRb phosphorylation and associated with decreased CDK2 and CDK4 kinase activities. We observed that A3D8 treatment of AML patient blasts and HL60/U937 cells led to the downregulation of c-Jun expression at mRNA and protein level. Transient transfection studies showed the inhibition of c-jun promoter activity by A3D8, involving both AP-1 sites. Furthermore, A3D8 treatment caused a decrease in JNK protein expression and a decrease in the level of phosphorylated c-Jun. Ectopic overexpression of c-Jun in HL60 cells was able to induce proliferation and prevent the anti-proliferative effects of A3D8. Targeting of G1 regulatory proteins and the resulting induction of G1 arrest by A3D8 may provide new insights into anti-proliferative and differentiation therapy of AML.

Magnetresonanztomographie ist ein wichtiges nichtinvasives, bildgebendes Schnittbildverfahren in der medizinischen Diagnostik. Neben der klassischen Aufgabe der Strukturbildgebung sind in den letzten Jahren auch neue Anwendungsfelder der Funktionsbildgebung in den Brennpunkt des medizinisch-wissenschaftlichen Interesses gerückt. Die vorliegende Arbeit untersucht die Anwendung explorativer Methoden zur Datenanalyse der zeitlichen Dynamik in funktionellen MRT-Zeitreihen durch Methoden der Clusteranalyse sowie durch Komponentenanalyseverfahren (PCA, ICA) unter besonderer Berücksichtigung der Aspekte Rechenzeit, Objektivität, Reliabilität sowie Validität der Partitionierungsergebnisse.

Darüber hinaus wird der Ansatz der Clusteranalyse zur Anwendung auf weitere dynamische MRT-Zeitreihen erweitert: zur Clusteranalyse dynamischer perfusionsgewichteter MRT-Bildfolgen, zur Clusteranalyse Kontrastmittel-unterstützter dynamischer MRT-Mammographie-Bildfolgen sowie zur Konnektivitätsanalyse im motorischen System des Menschen.

The relation between covert and overt spatial attention and saccadic eye movements was investigated in control subjects, Parkinson’s Disease (PD) patients, and cerebellar patients in a dual-task paradigm. The main question was how different types of cues (reflexive/intentional) guide the spatial attention during fixation or during the preparation phase of a saccade. The subjects were asked to follow a reflexive or intentional cue, to discriminate a character that appeared either at the cued side (valid trials) or at the non-cued side (invalid trials), and to respond by pressing a joystick. The proportion of valid/invalid trials (cue relevance) was 75/25 and 50/50 for the control subjects, for the patients only the proportion 75/25 was used. All discrimination tasks were performed during the preparation of the saccade to the cued target and also during fixation. The results of the control subjects showed that discrimination of the character is always better at the cued side irrespective of the eye movement condition or the cue relevance, suggesting that spatial attention is engaged at the cued location even under fixation conditions and irrespective of the relevance of the cue. The results of the PD patients point to an intentional saccade impairment that does not correlate with the overall impairment in the attentional control. In the double task, also cerebellar patients showed an intentional saccade impairment that correlates with the deficit in the attentional control. After these experiments further research could investigate the impairment of the patients shown here is true for all cerebellar disorders.

Die minderwertige Qualität des Ersatzsknorpels führte zu den Versuchen Gelenkknorpel in vitro zu kultivieren. Ziel der Untersuchungen war es, den Einfluß mechanischer Faktoren wie den alternierenden mechanischen Druck auf Chondrozyten und humane Knochenmarkstammzellen im zeitlichen Verlauf in der Phase des Wachstums und der Organisation zu einem Implantat in einer Langzeitperfusionskultur zu evaluieren.

Die Kulturen wurden über zwölf Wochen mit einem Druck von 0,5 MPa bei einer Frequenz von 0,5 Hz, 0,1 Hz, 0,01 Hz und ohne Druck belastet. Als Trägermedien verwendeten wir Spongiosazylinder und zwei resorbierbare Vliese (Etisorb-Vlies und Polylaktid-Vlies), die sich in der Abbauzeit unterschieden haben. Die Auswertung der Präparate erfolgte mit der Histologie, Immunhistochemie und Rasterelektronenmikroskopie.

Die beste Ergebnisse bezüglich Kollagen II : Kollagen I - Verteilung und Zellmorphologie zeigte die schnellste Frequenz (0,5 Hz). Die bessere Zelldichte wurde mit den langsameren Frequenzen (0,1 und 0,01 Hz) erreicht. In der Kontrollgruppe (ohne Belastung) wurde zwar Kollagen I, II und III gebildet, aber eher in einer ungünstigen Verteilung. Im zeitlichen Verlauf konnte bereit nach 2 Wochen Kollagen II bei kaum Kollagen I nachgewiesen werden, nach 6 Wochen war war die Zelldichte der Präparate maximal, die Kollagen II : I – Verteilung zeigte das beste Ergebnis, im REM war nahezu glatte Oberfläche zu sehen. Nach 12 Wochen war der Nachweis der kollagenen Differenzierung jetzt deutlich schlechter, es konnte verstärkt Kollagen III nachgewiesen werden. Die humane Knochenmarkstammzellen zeigten nach 12 Wochen bei der höchsten Frequenz (0,5 Hz) die ersten Anzeichen einer Matrixbildung durch Nachweis von Keratansulphat. Spongiosazylinder haben den Zellen keine Kraftübertragung erlaubt, und waren deshalb als ungeeignetes Trägersystem zu werten. Ethisorb-Vlies war für Chondrozyten gut geeignet, verlor aber nach bereits 6 Wochen seine stützende Funktion. Polylaktidvlies erwies sich als ungeeignet, da die lange Abbauzeit das Zellwachstum und Matrixproduktion verhinderte. Eine mechanische Belastung der Zellen mit einer schnellen Frequenz (0,5 Hz) trägt sicherlich zu einer Kollagen II-Produktion und erwies sich deshalb als sehr günstig.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein chronisches Modell zur minimal-invasiven Organperfusionsmessung am Kaninchen vorzustellen. Hierzu musste als Voraussetzung für die chronischen Messungen die Implantation eines Portkathetersystems in den linken Ventrikel etabliert werden. Mit Hilfe der Portkatheter wurde der regionale Blutfluss zu verschiedenen Zeitpunkten bei gesunden Kontrolltieren und in einer Pilotstudie bei Tieren mit experimentell induzierter Peritonitis bestimmt. Die Messung der Perfusion erfolgte mit fluoreszenzmarkierten Mikrosphären (Latexkugeln mit 15 mm Durchmesser). Aus der Anzahl der im präkapillären Stromgebiet arretierten Mikrosphären kann der regionale Blutfluss in verschiedenen Organen qualitativ und, bei gleichzeitiger Gewinnung einer Referenzprobe, quantitativ in ml pro g Organgewebe pro Minute erfasst werden.

Die Implantation des Portsystems wurde unter perioperativer Antibiotikaprophylaxe bei weiblichen weißen Neuseeland-Kaninchen (n = 30, 3,8 ± 0,3 kg KG) in Medetomidin/Ketamin-Anästhesie durchgeführt. Speziell entwickelte Portkatheter wurden über die Arteria carotis communis mit der Katheterspitze in den linken Ventrikel eingeführt. Perioperativ erfolgte die kontinuierliche intraarterielle Blutdruckmessung sowie eine Bestimmung der Herzfrequenz und der Sauerstoffsättigung. Prä- und postoperativ wurden Blutproben zur Bestimmung der S100-b-Serumkonzentration als Marker einer cerebralen Ischämie entnommen.

Nach einem Erholungszeitraum von 2 bis 4 Wochen wurden zwei Versuchsgruppen untersucht. Zunächst wurde bei einer Versuchsgruppe (n = 16, 3,7 ± 0,4kg) zu sieben Zeitpunkten (0, 2, 24, 26, 48, 72 und 96 Stunden nach Versuchsbeginn, t1 – t7) je eine Mikrosphäreninjektion durchgeführt. Bei einer zweiten Versuchsgruppe, der Peritonitisgruppe (n = 4, 3,5 ± 0,4kg) wurde zu den gleichen Zeitpunkten unter den gleichen Narkosen bzw. Sedierungen je eine Mikrosphäreninjektion durchgeführt, darüber hinaus wurde zwischen den Zeitpunkten t1 und t2 eine „cecal ligation and puncture“ zur Auslösung einer kotigen Peritonitis mit nachfolgender septischer Allgemeinerkrankung durchgeführt, welche dann zwischen den Zeitpunkten t3 und t4 revidiert, die Bauchhöhle gespült und der Peritonitisherd saniert wurde.

Die Anlage der linksintraventrikulär inserierten Portkatheter war bei 29/30 (97%) Tieren innerhalb von 71 ± 9 Minuten problemlos möglich. Weder intra- noch postoperativ kam es zu signifikanten, katheterassoziierten Rhythmusstörungen, Blutdruckabfällen (MAP präop. 73 ± 2 mmHg vs. postop. 71 ± 2) oder Hypoxieereignissen (SaO2 präop. 84 ± 2% vs. postop. 95 ± 2). Durch eine speziell modifizierte mikrochirurgische Technik war das Einbringen des Katheters im Bereich der Vorderwand der Arteria carotis communis unter Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des Gefäßes und somit unter Erhalt der zerebralen Perfusion möglich. So war klinisch bei keinem der Tiere eine postoperative zerebrale Ischämie nachweisbar. Die S100-b-Serumkonzentration zeigte postoperativ keinen signifikanten Anstieg (präop. 1,6 ± 0,4 ng/dl vs. postop. 1,8 ± 0,4). Das Ausgangsgewicht der Tiere wurde innerhalb weniger Tage wieder erreicht. Durch Sektion wurde die korrekte Katheterlage bei 26/29 Tieren (90%).

In der Kontrollgruppe konnte gezeigt werden, dass minimal-invasive Messungen der Perfusion gut toleriert werden. Es war keine Beeinflussung des Blutflusses durch die Mikrosphäreninjektionen und die damit verbundenen notwendigen Narkosen bzw. Sedierungen zu beobachten. Die Perfusion der paarigen Organe Lunge, Gehirn und Niere war im Rechts-Links-Vergleich nicht unterschiedlich. Auch die Analyse der Werte über den gesamten Zeitraum zeigte eine gleichmäßige und nicht signifikant unterschiedliche Perfusion. So betrug die Durchblutung beispielsweise im Gehirn zum Zeitpunkt t1 rechts 1,11 ± 0,31 ml/g/min, links 1,25 ± 0,34, zum Zeitpunkt t7 rechts 0,97 ± 0,44 ml/g/min, links 1,04 ± 0,52, in der Niere bei t1 1,33 ± 0,21 ml/g/min (rechts) vs. 1,53 ± 0,23 (links

Objectives: To systematically identify and compare the concepts contained in outcome measures of clinical trials on chronic ischemic heart disease, diabetes mellitus, obesity and obstructive pulmonary disease, including asthma using the International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) as a reference.

Methods: Randomized controlled trials between 1993 and 2003 were located in MEDLINE and selected according predefined criteria. The outcome measures were extracted and the concepts contained in the outcome measures were linked by so called “linking rules” to the ICF.

Results: 166 trials on chronic ischemic heart disease, 227 trials on diabetes mellitus, 428 trials on obesity and 253 trials on obstructive pulmonary disease were included. 10 different health status questionnaires were extracted in chronic ischemic heart disease, 19 in diabetes mellitus, 47 in obesity, 39 in obstructive pulmonary disease. Across conditions at least 75% (range: 75-92%) of the extracted concepts could be linked to the ICF. In diabetes mellitus and obesity the most used ICF- categories were ‘general metabolic functions’ (b540), in obstructive pulmonary disease ‘respiratory functions’ (b440) and in chronic ischemic heart disease ‘heart functions’ (b410).

Conclusions: In all four health conditions the majority of studies were drug trials focusing on clinically relevant parameters and not on functioning. The ICF provides a useful reference to identify and quantify the concepts contained in outcome measures used in clinical trials.

This examination is an approach of the allergic late phase reaction via quality of life, acoustic rhinometry, and determination of ECP, IL-5, IL-8, MCP-1, MCP-3, RANTES, sVCAM-1, and LTC4 in nasal secretions. It describes and discusses changes in subjective and objective parameters over a time period of eight hours following nasal allergen application. Data obtained from a clinical and an experimental part is analyzed and statistically compared in reference to the existence of an early and late phase allergic reaction. Results are discussed under consideration of a possible neurological participation in the occurrence and persistence of the allergic inflammatory process.

Meine Arbeit basiert auf den Daten von 190 konsekutiv in unsere Rehabilitationsklinik auf-genommenen Patienten mit Osteoporose im Alter zwischen 26 und 91 Jahren. 27 Patienten waren männlich, 163 weiblich. Diese Patienten nahmen an einem komplexen Behandlungs-programm während ihres Rehabilitationsaufenthaltes teil, welcher im Mittel 25 Tage betrug. Patienten mit einer Fraktur in den letzten drei Monaten wurden in eine Gruppe mit frischer Fraktur eingeteilt, die übrigen, bei denen eine vertebrale Fraktur nachweisbar war, in die

Gruppe mit alten Frakturen.

Die Lebensqualität (QOL) wurde mit dem SF 36-Fragebogen gemessen, den die Patienten zu Beginn und am Ende ihres Aufenthaltes in unserer Klinik ausfüllten. Eine Subgruppe von 82 Patienten, bei denen während ihres Klinikaufenthaltes die Wirbelkörperdeformierung mittels digitaler lateraler Bildgebung mit einem DXA-Gerät gemessen worden war, wurde in die Un-tersuchung auf den Zusammenhang zwischen Schweregrad der Wirbelkörperdeformierung und Einschränkung der Lebensqualität eingeschlossen. Patienten über 72 Jahre wurden wegen zunehmender Multimorbidität aus dieser Untersuchung ausgeschlossen. Aus den Werten der Messung wurde der Mc Closkey-Index berechnet und die Patienten danach in vier Gruppen mit zunehmendem Schweregrad der Wirbelkörperdeformation eingeteilt. In einer letzten Stu-die wurde der am stärksten deformierte Wirbelkörper einem Schweregrad nach Mc Closkey (0-3) zugewiesen und die SF 36-Scores in Beziehung zu diesen Schweregradgruppen gesetzt.

Die Ergebnisse des SF 36-Scores lagen in der körperlichen Dimension zwischen 10 und 38, in der psychischen zwischen 32 und 61. Bei den Patienten mit frischen und alten Frakturen ergab sich kein signifikanter Unterschied in der gemessenen Lebensqualität. Bei der Untersuchung der Auswirkungen der rehabilitativen Therapie konnte eine signifikante Besserung der körper-lichen und psychischen Befindlichkeit nach Abschluß der Rehabilitationsbehandlung nachge-wiesen werden.

In der Untersuchung auf einen Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Wirbelkörper-deformierung und der Lebensqualität zeigte im Bereich der psychischen Dimension die Grup-pe 4 (stärkste Wirbelkörperdeformierung) eine signifikante Verschlechterung gegenüber Gruppe 1 (leichteste Wirbelkörperdeformierung). Im Bereich der körperlichen Dimension zeigte nur die Gruppe 3 eine Verminderung der Lebensqualität nahe der Signifikanzgrenze ebenfalls im Vergleich mit Gruppe 1. Wurde der am stärksten deformierte Wirbelkörper ei-nem Schweregrad nach Mc Closkey zugeteilt und in Relation zum SF 36-Score gesetzt, ergab sich lediglich in der psychischen Dimension eine signifikant schlechtere Lebensqualität der Schweregradgruppe 3 im Vergleich zu Gruppe 0 und 1 sowie der Schweregradgruppe 2 ge-genüber der Gruppe 1. Im Bereich der körperlichen Dimension konnte kein signifikanter Zu-sammenhang festgestellt werden.

Andere wissenschaftliche Untersuchungen konnten nur selten einen eindeutigen Zusammen-hang zwischen Wirbelkörperdeformierung und Lebensqualität nachweisen. Die Studienlage kommt in diesem Punkt zu unterschiedlichen Ergebnissen. Ein möglicher Störfaktor ist in meiner Arbeit die Multimorbidität der Patienten, die Einfluß auf die Ermittlung der Lebens-qualität hatte. Zudem erwies sich der SF 36-Fragebogen als zu unspezifisch für Osteoporose-patienten. Zukünftige Studien sollten aus diesem Grund einen osteoporosespezifischen Frage-bogen benutzen. Letztendlich kann die Frage nach dem Zusammenhang zwischen der Wirbel-körperdeformierung und ihrem Einfluß auf die Lebensqualität nur geklärt werden, indem man kontrollierte Interventionsstudien durchführt, wobei mit Hilfe einer weitreichenden Osteopo-rosetherapie versucht wird, die Frakturrate zu mindern.

Zusammenfassend kommt meine Arbeit zu folgenden Ergebnissen:

Patienten mit Osteoporose, die zur stationären Rehabilitation aufgenommen werden, haben eine deutlich eingeschränkte Lebensqualität. Diese verminderte Lebensqualität ist je

Untersucht wurde die Regeneration von osteochondralen Defekten der medialen Femurkondyle beim Schaf mit einem Durchmesser von 8mm und einer Tiefe von 1cm. Die Hälfte der Defekte wurde mit einem resorbierbaren Implantat versorgt, die andere Hälfte als Leerlochkontrolle belassen. Nach einer Standzeit von 12 Wochen wurde das entstandene Regenerat immunhistologisch und anhand eines semiquantitaiven Scores untersucht. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung des Regenerats durch die Verwendung der in der Arbeit beschriebenen Implantate.