Theo sách sử ghi chép, Mỹ Tho xưa là 1 vùng đất mới, hoang vu. Đến năm 1679, một nhóm khoảng 3.000 người Hoa Minh Hương đến định cư ở vùng đất mới này. Tổng binh Trần Thượng Xuyên chạy tới lưu vực sông Đồng Nai, còn Dương Ngạn Địch và phó tướng Huỳnh Tấn thì tới tả ngạn sông Bảo Định, khai hoang lập ấp, mở mang phố chợ, lập ra Mỹ Tho Đại phố ở làng Mỹ Chánh, huyện Kiến Hòa. Làng Đại phố này kéo dài đến Cầu Vĩ, Gò Cát, góp phần hình thành nên thành phố Mỹ Tho ngày nay.

Đến thế kỷ XII, Mỹ Tho trở thành 1 trong 2 trung tâm thương mại lớn nhất Nam Bộ lúc bấy giờ. Nếu Sài Gòn là trung tâm quân sự thời ấy thì Mỹ Tho là trung tâm thương mại. Sự hưng thịnh của phố chợ Mỹ Tho cho thấy nền sản xuất nông nghiệp và hàng hóa địa phương ở thời điểm đó cũng có bước phát triển đáng kể, đặc biệt là trong lĩnh vực thương mại. Cũng chính từ đây mà Chợ Cũ Mỹ Tho đã ra đời.