Chúa tể Voldemort siết chặt Thế giới Phù thủy và Muggle: các Tử thần Thực tử của hắn bắt cóc Ollivander và phá hủy Cầu Thiên niên kỷ của London. Với việc Lucius Malfoy bị giam giữ ở Azkaban, Voldemort chọn con trai hắn, Draco Malfoy, để thực hiện một nhiệm vụ bí mật tại Hogwarts. Mẹ của Draco, Narcissa, và dì Bellatrix Lestrange tìm kiếm Severus Snape, người đã lấy được lòng tin của họ bằng cách tuyên bố mình là một con chuột chũi trong Hội Phượng hoàng. Snape đưa ra lời thề không thể phá vỡ cùng với Narcissa để bảo vệ Draco và hoàn thành nhiệm vụ của mình nếu anh thất bại.
Harry Potter đồng hành cùng Albus Dumbledore để thuyết phục cựu giáo sư Độc dược Horace Slughorn trở lại Hogwarts. Sau đó, tại Hang Sóc, Harry gặp lại những người bạn thân nhất của mình là Ron Weasley và Hermione Granger. Tại Hẻm Xéo, họ nhìn thấy Draco và Narcissa Malfoy, và theo họ vào Hẻm Knockturn. Cặp đôi gặp gỡ các Tử thần Thực tử, bao gồm cả người sói Fenrir Greyback, tại tiệm Borgin & Burke. Harry tin rằng Draco bây giờ là một Tử thần Thực tử, nhưng Ron và Hermione thì nghi ngờ. Trên tàu tốc hành Hogwarts, Harry lẻn vào cỗ xe Slytherin mặc Áo choàng tàng hình để do thám Malfoy. Malfoy nhận ra và làm Harry hóa đá, để lại anh trên tàu. Luna Lovegood tìm thấy anh và hóa giải câu thần chú của Draco.
Harry phát hiện ra rằng cuốn sách giáo khoa Độc dược đã sử dụng của mình chứa đầy những ghi chú và phép thuật hữu ích được thêm vào bởi "Hoàng tử lai". Sử dụng nó, Harry vượt trội trong lớp, gây khó chịu cho Hermione và gây ấn tượng với Slughorn, người đã trao cho anh ta một lọ thuốc Liquid Luck. Ron gia nhập đội Quidditch nhà Gryffindor ở vị trí Thủ môn và bắt đầu hẹn hò với Lavender Brown, khiến Hermione buồn bã. Harry an ủi Hermione trong khi thừa nhận tình cảm của mình dành cho Ginny Weasley. Harry dành kỳ nghỉ Giáng sinh với gia đình Weasley. Những nghi ngờ của anh ấy về Draco đã bị xóa bỏ bởi Hội, nhưng Arthur Weasley tiết lộ rằng nhà Malfoy có thể quan tâm đến Tủ Biến tại tiệm Borgin & Burke. Bellatrix và Greyback tấn công và phá hủy Hang Sóc.