Ziel der vorliegenden Arbeit war die detaillierte Beschreibung von Anzahl, Lokalisation, Morphologie und Perforationwegen von perforierenden Labmagengeschwüren bei der Kuh. In einer vorgeschalteten retrospektiven Studie wurden die Selektionskriterien für diese Untersuchung erarbeitet.

Die Mehrzahl der Patienten waren Rinder der Rasse Deutsches Fleckvieh mit einem Alter zwischen zwei und vier Jahren. Bei den sieben Kühen mit Typ III- Geschwüren (lokal begrenzte Peritonitis) und 16 Kühen mit Typ IV- Geschwüren (generalisierte Peritonitis) dieser Untersuchung lagen alle Perforationen im Korpus des Labmagens. Die Mehrzahl (n=11) der perforierenden Geschwüre vom Typ IV (generalisierte Peritonitis) lag im Pylorusregion-nahen Drittel des Korpus. Bei vier Tieren befand sich die Perforation im „mittleren Drittel“ des Korpus. Bei nur einem Tier mit Typ IV-Geschwür lag die Perforation im Psalter-nahen Drittel. Häufig lagen die Perforationen in den ventralen Labmagenbereichen. So waren bei 13 Patienten die perforierenden Geschwüre in dem Bereich der großen Kurvatur bis zum zentralen Labmagen lokalisiert. Bezüglich der Lokalisation der Geschwüre vom Typ III (lokal begrenzte Peritonitis) konnte keine Häufung innerhalb der Korpusregionen gefunden werden. Die Typ III-Geschwüre traten häufig gleichzeitig mit einer Labmagenverlagerung auf.

Meist war nur ein perforierendes Geschwür pro Labmagen zu finden. In nur einem Fall waren zwei perforierende Geschwüre zu finden. Bei zwei Tieren konnte ein Geschwür mit zwei beziehungsweise vier Perforationen nachgewiesen werden. Die Morphologie der Geschwüre war meist oval bis rund mit wallartig aufgeworfenen Rändern. Die Geschwüre hatten meist eine Größe von einem bis vier Zentimeter(n). Bei allen Tieren mit Typ IV-Geschwüren erfolgte die Perforation in der Facies parietalis. Bei den Probanden mit Typ III-Geschwüren war nur einmal eine Perforation in der Facies visceralis zu finden. Hier erfolgte die Perforation also in die Bursa omentalis. Häufig konnte in der Bauchhöhle grün-sulziges Fibrin gefunden werden.

Ziel dieser Studie war es, am Tiermodell Minipig eine eventuelle Zyklusabhängigkeit des Knochenstoffwechsels zu zeigen und im weiteren Verlauf der Studie die Auswirkung der Ovariohysterektomie bei diesem Großtiermodell auf den Knochenstoffwechsel anhand von ausgewählten Knochenmarkern zu untersuchen.

Die Bestimmung von biochemischen Knochenmarkern hat sich als Osteoporose-Monitoring zur Analyse des Knochenstoffwechsels weit verbreitet. Bei Frauen konnte in diesem Zusammenhang eine Abhängigkeit vom Zyklus nachgewiesen werden.

Für diese Untersuchung wurden 16 weibliche intakte Minipigs nach Gewicht randomisiert in drei Versuchsgruppen eingeteilt. Alle Tiere erhielten ein bedarfsgerechtes Futtermittel, wobei der Calciumgehalt in zwei Gruppen 0,69% und in der dritten Gruppe 0,9% betrug. Die Tiere einer Gruppe wurden nach 65 Wochen ovariohysterektomiert (OHX) und noch weitere 8 Wochen betrachtet. Während des gesamten Versuchszeitraums wurden zu verschiedenen Zeitpunkten Blutproben entnommen. In diesen Proben wurden zur Kontrolle des Zyklusstands die Hormone Progesteron und Östradiol und zur Beurteilung des Knochenstoffwechsels die Marker Knochenspezifische Alkalische Phosphatase (BAP) und Pyridinolin (PYD) bestimmt.

Die Entwicklung der Knochenmarker BAP und PYD zeigte vor Ovariohysterektomie einen Zusammenhang mit dem altersbedingten Wachstum, wobei bei Pyridinolin ein starker Effekt im Zusammenhang mit der Calciumreduktion zu beobachten war. Dies kann auf einen Anstieg von Parathormon und Calcitriol bei gleichzeitiger Aktivierung der Osteoklasten zurückzuführen sein. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Zyklus und Knochenstoffwechsel konnte nicht belegt werden. Es ist zu überlegen, ob dieser Zusammenhang eventuell in einem Versuch mit größerer Tierzahl und häufigeren Blutentnahmen über einen längeren Zeitraum gezeigt werden könnte.

Nach Ovariohysterektomie konnte der high turnover des Knochenstoffwechsels in einem deutlichen Anstieg der BAP-Konzentration in Woche 4 post OHX gezeigt werden. Bei der Bestimmung von Pyridinolin zeigte sich zu den jeweiligen Probezeitpunkten kein Effekt der OHX.

Diese Studie bestätigt den Nutzen des Minipigs als Osteoporosemodell im Hinblick auf die Verwendung des Knochenformationsmarker Knochenspezifische Alkalische Phosphatase, um dynamische Knochenturnovervorgänge darzustellen.

The occurrence of a subarachnoid hemorrhage (SAH) is a life-threatening disease, which is accompanied with a very high rate of morbidity and mortality. The main cause of a non-traumatic SAH is a ruptured cerebral artery aneurysm, which primarily leads to a bleeding into the arachnoid cisterns of the brain.

In spite of this positive trend in the area of new endovascular materials and techniques, certain intracranial aneurysms still prevent the application of this minimal invasive therapy.

A first promising approach to this problem lies in the application of a vascular stent in combination with a platinum coil to allow a permanent occlusion of the broad-based aneurysms. With the use of these stents a more sealing embolization, a faster and better thrombosis of the aneurysm as well as a modulation of the blood flow in the parent vessel should be achieved.

This thesis examines the application of an electrolytically detachable and completely repositionable stent prototype as a therapy for broad-based intracranial aneurysms by the utilisation of an elastase-induced aneurysm model in 12 rabbits. For the evaluation of this novel system the stent was implanted and the aneurysm was subsequent embolized with conventional coils. A final examination after three month was accomplished by the use of MRT, CT, DSA and histology.

The stent presented itself as a flexible and easy to navigate implant. In every case the positioning and repositioning was possible without any complications. During the intervention and all along the examination time its radial forces lead to an adequate vascular adaptation without any deformation of the vessel. The functional mesh-design allowed a flawless probing of the aneurysms with the micro-catheter. The stent served as a bearing for the coil-package and prevented a protrusion. The three imaging methods allowed an evaluation of the interesting parameters: In 11 of 12 cases the aneurysms showed a very good occlusion, in all cases the long-term patency of the stent was present and finally no recanalisation occurred. The stent fulfilled the requirement of being highly bio-compatible. However, regarding the material, difficulties in form of stent breakage and in association with the detaching mechanism emerged. Only with 2 animals the number of detaching attempts satisfied the expectations.

If the recovered shortcomings will be eliminated, the acquired data and results within this thesis are promising an efficient and effective application of the prototype for the therapy of broad-based aneurysms. Despite the restrictions regarding the transferability of data gathered by animal experiments to the intracranial, human situation, the obtained results could be the basis for a clinical adoption of this novel stent system in human patients.

Based on a literature survey the present thesis analyses symptoms of renal osteodystrophy, a consequence of chronic renal failure. Within the disease complex of chronic renal failure renal osteodystrophy represents one of the main reasons for the morbidity of the affected patients (Ferreira, 2006).

One target of this dissertation is to describe the origin of different types of renal osteodystrophy, its pathogenesis, clinical phenomenons and diagnostic routines. Evaluating the current state of therapy is another main focus. At this point, mode of action, dosage, side effects and risks of different therapeutics have been proved by current research results.

There are two different kinds of renal osteodystrophy: high turnover bone disease and low turnover bone disease. Current literature studies indicate that incidences have changed over the last three decades: In the 1970s and 1980s the high turnover bone disease caused by secondary hyperparathyroidism and lack of vitamin D were predominant. Due to intensified application of vitamin D-metabolites in order to treat high turnover bone disease, increasing occurrence of diabetes mellitus and the higher age of patients, a strong parathyroid suppression and low turnover bone disease has appeared more often in the meantime.

With regard to diagnostic routines, bone biopsy for histomorphometric evaluation is still the only secure way to diagnose renal osteodystrophy. Up to now, the search for new chemical parameters to substitute histomorphometric examination has remained without any result. However, there are certain laboratory parameters successfully applied for controlling the current therapy approaches to renal osteodystrophy.

These therapies form another main focus of the dissertation. Administration of different vitamin D-metabolites in order to balance a lack of vitamin D is one of the principal components of treating the high turnover bone disease. Hypercalcaemia remains the most serious side effect of these compounds which can lead possibly to metastatic calcifications and also to the low turnover bone disease.

Vitamin D must only be prescribed very carefully and well dosed, particularly if the low turnover bone disease was caused by therapy of the secondary hyperparathyroidism with vitamin D-metabolites.

In this point, the thesis also presents innovative therapy approaches, such as the application of solanum glaucophyllum as natural source for active vitamin D. In order to reduce a high phosphate level, which is another problem of renal osteodystrophy, phosphatebinders are to be applied.

In summery, considerable deficits in therapy even exist today. Bone defects caused by renal osteodystrophy can only be remedied very slowly and most of the time therapy approaches lead to complications. Therefore, early diagnosis and treatment of renal osteodystrophy are of vital importance.

Da die Magnetresonanztomographie (MRT) in der Forschung und Diagnostik immer mehr an Bedeutung gewinnt, war es das Ziel dieser Arbeit, die MRT an verschiedenen Herzinsuffizienzmodellen einer Maus mittels klinischem Scanner zu etablieren und Referenzwerte zu erstellen. Es wurden gesunde Wildtyp-Mäuse untersucht und solche, bei denen zuvor ein Myokardinfarkt durch ein Ischämie/Reperfusionsmodell bzw. Dauerokklusionsmodell erzeugt wurde. Durch Ligierung der linken Koronararterie wurde der Myokardinfarkt hervorgerufen. Bei einer Gruppe schloss sich der Ischämie von 30 Minuten eine Reperfusionsphase von neun Tagen an, bei der anderen Gruppe wurde eine Dauerokklusion vorgenommen, die über einen Zeitraum von neun Tagen bestehen blieb. Vor und nach dem chirurgischen Eingriff wurden alle Tiere mittels Ultraschall untersucht. Ein 1,5 Tesla Scanner diente nachfolgend zur Untersuchung der Mäuse. Abschließend wurden die Herzen der Mäuse entnommen, mit 2,3,5-Triphenyltertrazolium-Chlorid (TTC) gefärbt, in ca 1 mm dicke Scheiben geschnitten und fotografiert. Die Infarktgröße wurde durch ein Computerprogramm ermittelt. Ein anderer Teil dieser Arbeit bestand in der Untersuchung von Mäusen, bei denen das Muscle LIM Protein (MLP) ausgeknockt war. MLP spielt eine wichtige Rolle bei der Organisation der Kardiomyozyten. Homozygote Knockouts entwickeln bei Geburt eine dilatative Kardiomyopathie, die mittels Ultraschall und MRT untersucht werden sollte. Sowohl die Werte der Echokardiographie, als auch die der MRT waren post operationem deutlich herabgesetzt, und korrelierten miteinander. Die Kontrollgruppe zeigte eine Verkürzungsfraktion (FS) von 38 ± 1,10 % und eine Auswurffraktion (EF) von 56,86 ± 8,62 %. Die Gruppe der reperfundierten Mäuse zeigte eine FS von 38,89 ± 1,15 % vor und 17,39 ± 6,28 % nach der Operation. Im MRT ergab sich für diese Gruppe eine Auswurffraktion von 54,06 ± 3,09 %. Für die Gruppe der Mäuse, bei der eine Dauerokklusion vorgenommen wurde, ergab sich bei der FS ein Wert von 38,67 ± 1,24 % vor und 11,31 ± 2,60 % nach der Operation und eine EF von 23,3 ± 9,86 %. Für die Mäuse des MLP-Stammes ergaben sich eine FS von 16,22 ± 2,90 % und eine EF von 29,95 ± 5,28 %. Sie wiesen vergrößerte Herzkammern bei gleichzeitiger Ausdünnung der Kammerwände auf. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass eine 30-minütige-Ischämiezeit einen zu kleinen Infarkt erzeugt, als dass dieser von einem 1,5 Tesla MRT erkannt werden könnte. Veränderungen am Herzen, die durch eine Dauerokklusion hervorgerufen werden oder bei MLP-Knockouts bestehen, sind hingegen durch die MRT deutlich darstellbar. Diese beiden Modelle bieten sind demnach für weitere Forschungen an.

Ziel dieser Arbeit war es BoHV-1 Doppeldeletionsmutanten zu generieren, zu

charakterisieren und bezüglich ihrer Vakzineeignung zu bewerten.

Die vorgestellten Studien zur Charakterisierung eines gE und UL49.5 deletierten Virus

(BoHV-1-DgEDUL49.5) konnten belegen, dass diese Deletionskombination als letal für

BoHV-1 anzusehen ist. Ein UL49.5 deletiertes Virus verhielt sich dagegen funktionell

wie ein Virus ohne UL49.5/gM-Komplex. Ähnlich wie bei anderen Alpha-Herpesviren

war hier wahrscheinlich der zweite Umhüllungsschritt im Zytoplasma der infizierten

Zelle gestört, so dass keine infektiöse Virusnachkommenschaft gebildet wurde.

Ein Virus mit Deletionen der Genorte UL49 und gE (BoHV-1-DgEDUL49) zeigte

hingegen fast keine Beeinträchtigungen im Hinblick auf die Replikationsfähigkeit.

Dagegen war die Ausbreitungsmöglichkeit von Zelle-zu-Zelle (cell-to-cell-spread

CTCS) einer solchen Mutante im Vergleich zu den entsprechenden einzel-deletierten

Viren erheblich verringert. Da es sich hierbei um eine synergistische Verstärkung

gegenüber den Einzelmutanten handelte, wurde geschlussfolgert, dass beide Proteine an

derselben Funktionskette des CTCS beteiligt sind. Da die doppelt UL49 und gE

deletierte Mutante allerdings weiterhin extrazelluläre, infektiöse Virusnachkommenschaften

bildete, ist der CTCS als unabhängige Ausbreitungsform

offensichtlich durch andere Funktionen bedingt als der klassische Weg der Virusausschleusung.

Hinweise darauf, dass gE auch bei BoHV-1 mit pUL49 interagiert

konnten dabei durch Kolokalisationsstudien im Laserscanmikroskop abgeleitet werden.

Allerdings ließ keine dieser BoHV-1-Mutanten eine besondere Eignung als

Vakzinestamm erkennen. Ein gE und TK doppelt deletiertes Virus zeigte hingegen in

vitro kaum veränderte Wachstumseigenschaften verglichen mit dem einfach gEdeletierten

Virus. Diese Deletionskombination sollte zudem gegenüber einer

Virulenzsteigerung durch Rekombination mit Feldviren unempfindlicher sein, als die

derzeit erhältlichen Lebendvakzinen. Zur Steigerung der immunogenen Wirkung des

Lebendvirus wurde dieser neue Stamm (BoHV-1DgEDTK) in Kombination mit einem

adjuvierenden, nicht viruziden, Blockpolymer eingesetzt. Dieser Ansatz wurde in einem

Tierversuch an Kälbern im Vergleich zu der Immunisierung mit dem nicht

adjuventierten Lebendvirus getestet. Im Ergebnis dieses Tierversuches schieden die

Tiere, welche adjuventiert immunisiert wurden, weniger Virus und zudem für eine

kürzere Zeit aus. Dies galt im Vergleich mit den nicht immunisierten Kontrolltieren wie

auch im Vergleich mit den Tieren, die allein das Lebendvirus zur Immunisierung

appliziert bekommen hatten. Auch die Quantifizierung der neutralisierenden Antikörper

verdeutlichte eine gesteigerte Immunogenität der Kombination des doppelt deletierten

Lebendvirus mit dem Adjuvants. Die sehr gute Immunitätslage der Tiere nach Impfung

führte allerdings nach Belastungsinfektion auch zu einer zeitlich verzögerten Serokonversion im Markertest auf Basis des Nachweises von gE-spezifischen

Antikörpern. Auch dies muss als Beleg für die hervorragende, immunisierende Leistung

der neuen Präparation angesehen werden, da offensichtlich bei einigen der

immunisierten Tiere die Virusreplikation soweit unterdrückt wird, dass keine gEspezifische

Antikörperantwort mehr erfolgt.

Die vorgestellte Kombination eines genetisch überattenuierten Lebendvirus und die

Verstärkung der immunogenen Eigenschaften durch Zusatz eines nicht viruziden,

potenten Adjuvants können die Grundlage für eine zukünftige Vakzinestratgie zur

Bekämpfung der BoHV-1 oder anderer herpesviraler Infektionskrankheiten bilden.

Der klinische Nutzen des Nachweises von Aspergillus-Galaktomannan im kommerziell erhältlichen Sandwich-ELISA Platelia® Aspergillus wurde in einer prospektiven Studie an 92 Graupapageien und Amazonen evaluiert.

Das Patientengut wurde unter Heranziehen objektiver klinischer Kriterien in vier Gruppen abnehmender Erkrankungswahrscheinlichkeit („gesichert“, „wahrscheinlich“, „möglich“, „unwahrscheinlich“) eingeteilt. Serumproben der Papageien wurden im Platelia® Aspergillus auf zirkulierendes Galaktomannan untersucht. Die Auswertung der ermittelten Probenindices erfolgte vergleichend für abgestufte Schwellenwerte, um den derzeit vom Hersteller empfohlenen Cut-off-Index von >= 1,5 zu überprüfen.

Die Untersuchung ergab folgende Patienteneinteilung: 16,3 % der Papageien wurden in die Gruppe klinisch gesicherte Aspergillose, 11 % in die Gruppe klinisch wahrscheinliche Aspergillose, 44,6 % in die Gruppe klinisch mögliche Aspergillose und 28,3 % in die Gruppe klinisch unwahrscheinliche Aspergillose eingestuft.

Für den Platelia® Aspergillus wurde unter Annahme des derzeit gebräuchlichen Cut-off-Indexes von >= 1,5 eine Sensitivität und Spezifität von 26,7 % respektive 100 % ermittelt. Das Herabsetzen des Cut-off-Indexes auf >= 0,6 führte zu einer Erhöhung der Sensitivität auf 40 % (+ 13,3 %) bei einer gleich bleibenden Spezifität von 100 %.

Die Ergebnisse des Platelia® Aspergillus sollten stets im Kontext mit der klinischen Diagnostik interpretiert werden. Schlußfolgernd aus dieser Studie ergibt sich die Empfehlung, für die Untersuchung von Psittaziden-Seren im Platelia® Aspergillus einen Cut-off-Index von >= 0,6 zugrundezulegen. Dies ermöglicht die Identifizierung möglichst vieler potenziell an Aspergillose erkrankter Papageien. Das weitere therapeutische und diagnostische Vorgehen richtet sich nach der ermittelten Erkrankungswahrscheinlichkeit des Vogelpatienten. Der Platelia® Aspergillus scheint für den Nachweis einer isoliert respiratorischen Aspergillose ungeeignet. Hohes Potenzial verspricht der Sandwich-ELISA als Indikator für invasive Aspergillosen.

Die praktische Bedeutung des Platelia® Aspergillus wird in seiner Verwendung als Screening-Verfahren für Aspergillose bei Psittaziden gesehen.

Wie auch in der Humanmedizin stellen Sepsis und SIRS den behandelnden Arzt in der Veterinärmedizin vor eine große Herausforderung. Eine optimale therapeutische Intervention setzt besonders die Früherkennung dieser Erkrankungen und damit auch die Verfügbarkeit von prognostischen Parametern voraus. Humanmedizinische klinische Studien und experimentelle Studien an Tiermodellen haben bereits erwiesen, dass eine massive Produktion von inflammatorischen Zytokinen wie TNF α, IL-1 und IL-6 eine große Rolle bei der Pathophysiologie der Sepsis spielen und als Marker dienen können. Bei natürlich erkrankten Hunden sind jedoch bezüglich der Zytokinausschüttung keine Informationen vorhanden. Ziel dieser prospektiven Arbeit war eine Erforschung des Nutzens von caninem IL-6 als Biomarker und prognostischem Parameter in der Sepsis.

Für die vorliegende Arbeit wurden im Zeitraum von Juli 2004 bis Juli 2005 prospektiv alle Hunde, die in der Medizinischen Kleintierklinik der Universität München und der Klinik und Poliklinik für kleine Haustiere der freien Universität Berlin mit zur Untersuchung vorgestellt wurden und bei den der Verdacht auf eine Sepsis bestand, untersucht und für diagnostische Zwecke Blut entnommen. Bedingung für die Aufnahme in die Studie war die Erfüllung der SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)-Kriterien. Eine Einstufung in die Gruppe „Sepsis“ erfolgte, wenn zusätzlich ein histologischer, zytologischer oder mikrobiologischer Nachweis der Infektion möglich war. Des Weiteren wurden septische Patienten in die Untergruppen „Sepsis“, „schwere Sepsis“ und „septischer Schock“ unterteilt. Am Tag der Aufnahme oder Entwicklung der Entzündung (Tag 0) wurde eine Blutkultur aus der zentralen Halsvene abgenommen; in Einzelfällen erfolgte auch eine zweite Kultur. Die Bestimmung der Aktivität von Interleukin-6 an Tag 0, 1 und 2 wurde mit Hilfe eines auf Zellwachstum basierenden kolorimetrischen Bioassays durchgeführt.

Bei 43 von 79 Patienten konnte ein Infektionsherd nachgewiesen werden (Sepsis-Gruppe), 36 Patienten gingen in die SIRS-Gruppe ein. Eine Besitzerbefragung nach Vorerkrankungen des Patienten konnte dies in 34 Patienten (43 %) bestätigen, bei 30 Fällen lagen keine Erkrankungen zugrunde (38 %) und unbekannt war dies bei 15 Hunden (19 %). Der Hauptgrund für die Vorstellung des Tieres an den Kliniken waren gastrointestinale Probleme (82 %), die sich durch Anorexie, Erbrechen und Durchfall äußerten. Die Hospitalisierungszeit lag im Mittel bei 6 Tagen. 38 Patienten (48 %) starben oder wurden aufgrund der schlechten Prognose euthanasiert, wobei eine auffällige Mortalitätsrate innerhalb der ersten drei Tage erreicht wurde (n= 24, 63 %). Die häufigsten klinischen Diagnosen konnten dem Gastrointestinaltrakt zugeordnet werden (65 %), gefolgt vom Reproduktionssystem (24 %).

Der Anteil an positiven Blutkulturen lag bei 9/64 (14 %). Weitere 62 Proben (Urinkulturen, Tupferproben von Abszessen, Wunden oder Vaginalausfluss) wurden mikrobiologisch untersucht und eine bakterielle Besiedelung konnte bei 46 der 62 Proben (74 %) nachgewiesen werden. Das am häufigsten isolierte Bakterium war Escherichia coli mit einem Nachweis in 13 von 46 Isolaten (28 %). Staphylococcus spp. wurden in 8 von 46 Proben gefunden (17 %). Insgesamt lag der Anteil an gramnegativen Bakterien bei 19 von 62 Proben (41 %) und war damit am stärksten vertreten.

Eine Korrelation zwischen der Höhe von IL-6 am Tag der Aufnahme und der Anzahl an erfüllten SIRS-Kriterien konnte statistisch mit einem p-Wert von 0,015 nachgewiesen werden. Bezüglich des Schweregrades der Erkrankung mit SIRS, Sepsis, schwere Sepsis und septischer Schock als definierte Grade konnte eine signifikante Korrelation zu hohen IL-6 Spiegeln im Blut festgestellt werden (p = 0,006). Durch ein logistisches Regressionsmodell wurde eine positive Assoziation zwischen IL-6 und Sepsis bzw. SIRS dargestellt (p = 0,022): ein höherer Anteil an IL-6 Plasmaaktivität war mit einer höheren Wahrscheinlichkeit, an e