这是周四华盛顿邮报报道出来的。是CDC的一个内部文件是美国修改口罩建议的基础。新闻里称文件内容让人担忧，也是这周最火爆的新闻之一。但实际上很多内容都是以前公布过的也是意料之中。 

一个被认为非常劲爆的是说美国每周可能有35000个突破性感染病例，这被解读成有很多人接种疫苗后也没被保护。但要注意的是，随着接种的人越来越多，而疫情继续存在，突破性感染总数肯定也会越来越多，这并不奇怪。文件里这个突破性感染病例的数据是基于截至7月14日，每十万人中每周的感染病例，未接种疫苗的有178例，而接种疫苗的人只有21例，也就是说疫苗降低新冠疾病风险8倍。但因为感染病例总数多，所以突破性感染也会达到每周35000例。这不是说疫苗无效，反而证明疫苗仍然降低感染风险。当然，对重症与死亡的风险降低就更大，达到了25倍。

另一个引起关注的是说免疫缺陷或老人疫苗有效性可能更低，这也不奇怪，而且也不是现在才知道。比如养老院里的人疫苗有效性相对一般人群更低一些，之前就发表公布的研究，但有效性绝对数仍然很高，所以不是多恐怖的事。像CDC自己找到的在美国从去年12月到5月的跟踪，养老院里疫苗有效性仍然达到了65-75%，这还包括了对无症状感染的有效性。但要注意的是随着Delta导致的整体疫情增加，养老院里疫苗有效性虽然仍然很好，但感染的绝对风险也在增加，而感染病例的总数，以及重症、死亡的总数也会不可避免地增加。

算是比较新的信息是Delta突破感染的病毒量比其它突变株高，导致进一步传播风险增加。之前一些研究显示突破性感染体内载毒量低，也就是PCR检测时ct值高，因此推论突破性感染继续传播的可能性较低。这次是麻生一个群居感染，里面80例突破性感染，ct平均是21.9，65例没打疫苗的感染，ct是21.5，没有明显区别。所以不能再以突破性感染ct值高，病毒量少来推断不会进一步传播。

但这是不是意味着突破感染继续传播的能力与未接种的一样？这个结论还需要研究实际发生的传播，不能只靠ct值推断。像以色列那个医务人员里的突破性感染，ct值也都不是非常高，从ct值推测是可能有传播的，但最后实际是没找到进一步传播给其他人的情况。另外，我们也从来不指望疫苗可以绝对阻止传播。要注意突破感染都有少数发展成重症，这些怎么可能完全没有传播性？接种疫苗后即便突破感染也可以降低传播概率并不意味着零概率。况且阻止传播本身就是更困难的指标。

所以说这些信息真的不是在说疫苗没用。实际上里面还透露了很多疫苗非常有用的信息，有一个值得关注的是CDC提到21一个医院跟踪20周疫苗有效性的数据，发现到20周，疫苗有效性没有下降，这个是截至到6月，20周是差不多5个月，所以说过了半年，疫苗不行了根本没道理。要注意，6月美国Delta也是占比非常明显的，所以Delta也没有挑战疫苗有效性。

现在疫情的挑战不是疫苗不行了，而是Delta导致的高传染环境，我们现在的疫苗接种率并不足够独挡一面。这也是为什么CDC要修改口罩推荐。CDC文档里最后建模，如果要把每周新增控制在10万人50例以下，即便假设35%的人有自然免疫，也就是感染过不再感染，如果以Delta的传播速度，60%的人接种疫苗，疫苗有效性75-%85%，也需要所有未接种的人都戴口罩，才能把这个增加风险控制在50%以下。我们的问题是接种率只有50%，所以只能改口罩等的推荐。如果能把接种率提高到80%，做到同样的风险控制是不需要改口罩的。现在所有的改动，不是因为疫苗不够好，而是接种率不够，需要其他手段。 

真正的难题与挑战就像文件的标题所言：如何与公众沟通科学数据与事实。

1.辉瑞疫苗的有效性持续时间 ​

最近关于辉瑞疫苗有效性维持时间的争议很多。辉瑞多次提出疫苗随着时间有效性已经下降，需要使用增强针。这个问题我们之前也讨论过，其实现在在普通人群中推广增强针真的没有太多证据。 但在周三，辉瑞上传了三期临床试验跟踪6个月的数据，提到接种后6个月免疫力下降。然后在财报发布会上也提供了打了第三针后中和抗体滴度大幅增加的数据。这让第三针的话题更加热闹。 那么这些数据到底是怎么样的，真的说明需要第三针了吗？ 首先说辉瑞的三期临床试验结果，这是把后来12-15岁的人也加上的，但主要还是16岁以上的44000多人的数据。紧急使用授权的时候是一半的人跟踪了2个月，这个有效性95%。 随着时间的推移，越来越的人都可以打疫苗了，所以这个试验还处于双盲有对照的人越来越少，但一直在持续跟踪。所以这个试验我们要注意有效性与安全性的人数会有差异，随着双盲的人越来越少，可以计算有效性的人越来越少，但安全性的跟踪不受这个影响。 整个试验到现在一半的人跟踪超过6个月了。不过要注意，现在试验双盲已经结束了，也就是说没有对照组了，所以以后不能再靠这个人群计算有效性。 安全性数据很重要但实际上没有变化，所以我们就不提了，关键是有效性，特别是有效性是否随时间有变化。 这个试验里51%的人有4-6个月的跟踪是在双盲下的，也就是说计算有效性的上线在6个月，6个月以上还在双盲的疫苗组与安慰剂组分别只有8%和6%的人，明显没法计算了，所以有效性计算上线是6个月，而且越往后，人数越少，误差范围也会变大。 从第二针后7天开始到整个上线是91.5。如果看到两个月，有效性是96.2，2-4个月是90.1，4-6个月是83.7。这也是为什么新闻上有说有效性每两个月下降6%。 但我个人认为这样解读是有问题的。首先，随着跟踪时间延长，接种者也会遇到越来越多的突变株。像申请EUA时，连Alpha株都没有，但到后来，beta，gamma这些都出来了。面对更多的突变株，疫苗的起始有效性就未必是96.2%。其次，随着时间推移，能用来计算有效性的人数也是大幅下降的，4-6个月的时候，只有一半的人了，这样误差也大了。 所以很难说真是两个月降6%，还是实际上没太大差别。另外，防重症的作用还是97%，难道一个防整体疾病80%的疫苗就成了有效性不足的疫苗了吗？ 

2.能通过中和抗体来预测保护力吗？ 再来说怎么预测疫苗有效性的问题。现在很多人认为我们只要知道中和抗体滴度就能知道有效性。这也是为什么现在辉瑞推第三针经常拿出抗体下降，然后很多人感到有道理的原因。这个观点我是不赞同的。中和抗体确实有保护作用，而中和抗体滴度高低与疫苗有效性也非常可能高度相关。但我们现在离用中和抗体滴度来预测保护力还差很远。 预测有效性其实包括了两种预测，一是我知道一个疫苗诱发的中和抗体滴度对应这个疫苗的有效性，比如我们说mRNA疫苗打完两针，中和抗体滴度是康复者血清3-4倍，我们能不能预测出它的有效性是95%。二是如果我知道我体内现在中和抗体滴度是多少，能不能预测出我现在受到多少保护。比如我打了有效性95%的疫苗，但我现在体内中和抗体滴度只有高峰时的10%了，或者相比其它人，我的抗体因为各种原因只有别人的10%，我受到的保护是多少，是不是95%？ 我们现在其实是没法这样根据中和抗体滴度做预测的，我们可以说一个疫苗接种后诱发了比较高的中和抗体，这个疫苗可能保护作用比较好，一个人体内中和抗体滴度比较高，这个人受到的保护可能比较高，但是是没法对应到具体是多少的。而且这些相关性还是以群体为基础的，更没法专门说某个个体。 有两个数据可以参考一下，一个是来自辉瑞的三期临床试验，接种第一针后11天到第二针前，这个时候中和抗体是基本测不出来的，但有效性是多少？91.7%，非常高。一针后的有效性因为人数少，一般误差比较大。但普遍的是我们可以看到一定的有效性。那么这个有效性是怎么来的？很可能是中和抗体以外的免疫反应。这也导致光看中和抗体滴度不一定能准确预测有效性。 然后这周NEJM上也有一篇文章，是看了15000名接种完疫苗的以色列医务人员里的突破感染病例。总共就20多例突破感染，比例远低于当时以色列的背景感染率，可见疫苗保护作用可能非常好。 然后这个研究为突破感染配上没感染的对照，标准是年龄身体健康指标类似。最后发现相对没感染的对照，感染前的中和抗体滴度在突破性感染病例里稍微低一些。那这个显示中和抗体滴度可能确实和保护作用有相关性。但要注意，二者的范围是有重合的，所以对个体来说也没法用来预测。另外相关性更好的其实是刚打完疫苗后的峰值中和抗体。为什么？很可能因为那个与疫苗诱发的整体免疫反应相关，所以与防止突破性感染的相关性更好。但一样有范围重合，所以还是很难用到个体预测。 另外这些医务人员都是年轻健康人为主，峰值中和抗体本身都属于比较高的水平。所以我们更没法据此说低于多少你就有突破感染风险，而高于多少就安全。只能不断积累类似研究，在群体上找出一个合适的目标范围，而不是用于个体测试。 因为有这样的复杂性，所以我很反对现在那些拿中和抗体下降就说有效性不行，要打增强针的做法。也不同意一些人说打完疫苗，测中和抗体就知道保护力多少。

由于Delta导致的感染大幅增加，特别是一些地方开始出现重症以及住院人数的增加，CDC在口罩建议上做出了修改。

本期内容：

1.详细介绍如何理解抗体滴度与如何使用抗体滴度

最近很多问题都在于如何理解与使用抗体数据。比如增强针到底需不需要里就需要区分疫苗的实际有效性与抗体滴度下降的区别。又比如免疫桥接试验，本质是可不可以用抗体滴度高低来替代实际有效性的验证。在这些问题不断被讨论时，很多人产生一个误解，抗体滴度与有效性是一一对应的，只要有一个抗体滴度就能换算到有效性，随时测一个体内抗体滴度，就能推算自己受到多少保护。

这一期特别想讲清楚如何去理解并使用抗体滴度的数据。

完成接种两周后，疫苗的免疫反应发生完全，抗体也处于高峰，这时测的抗体数自然是当时保护作用的一个代表，但之所以我们认为现在可以用来对应有效性，其实是因为它在代表接种者因为接种疫苗而产生的免疫反应强度。

疫苗导致更强的免疫反应——接种后某个时间点的抗体滴度高，对应了更好保护作用，所以才被提议用来做有效性替代终点。不是说任何时刻的抗体滴度一测，就是对应某个有效性数值

反过来想，疫苗接种后一两个月后，抗体滴度会有明显下降，但难道这个时候辉瑞的有效性就降到和阿斯利康一样了吗？如果真实这样，为什么辉瑞跟踪三期临床试验6个月的结果是有效性没有明显下降？

2. Delta导致美国疫情反复：

1. delta在美国成为主要突变株：

在美国新增病例中，Delta突变株已经超过了50%，成为最主流的病毒株。由于Delta的传播能力强，也导致病例数反弹，特别是疫苗接种率低的地区。

2. 强生疫苗对delta的有效性

争对Delta突变株的血清中和实验，发现中和能力有下降，但下降程度没有beta株严重。之前在南非的临床试验中，强生疫苗对beta株保护良好，因此对delta株应该也会有较好的保护作用。

3. 强生疫苗的保护时效

强生1/2期临床试验中的部分受试者在接种完8个月后，被重新召回，再度检测中和抗体与免疫细胞。接种强生疫苗8个月后，中和抗体滴度与细胞免疫并未下降，抗体还有小幅上升。这意味着强生疫苗的免疫保护在8个月中并未下降，显示疫苗很可能有长期保护。

4.辉瑞因为delta要打增强针？

辉瑞称会向FDA申请增强针的使用，理由是delta的威胁。辉瑞的理由是以色列显示疫苗针对delta有效性下降，感染来自于早期接种的人，且抗体在6个月后有下降。

首先，以色列的具体数据如何并未公布，早期接种的人可能是身体较弱的老年人与长期暴露风险高的医务人员，仅以早期接种的人有感染就推论疫苗有效性下降是荒唐的，关键是要与同样情况但未接种的人比，感染风险是否开始趋同。

其次，抗体在半年后有下降是正常的。在没有遇到病毒的情况下，免疫系统不会不断生产针对这个病毒的抗体。接种疫苗后会存留下记忆B细胞，遇到病毒后再大量制造抗体一样起到防护作用。疫苗有效性是否有下降不能仅靠抗体下降来推测。若以此来推断，几乎所有疫苗的有效性都不会超过半年。

英国、新加坡的数据显示辉瑞疫苗对delta的保护作用并未明显下降，即便是以色列的说法，疫苗防护重症的能力仍在90%以上。在此情况下，所谓的增强针毫无必要。

如今全世界大部分地区连最初的接种都未完成，即便是美国，仍有大比例的人未接种疫苗。现在最需要疫苗的是那些连第一针都没接种上的人，把仍然有限的疫苗用于毫无必要的增强针，只会是浪费资源。同时导致很多人对疫苗的有效性出现不必要的疑虑，降低疫苗信心。

当然，增强针是需要研究的课题。一些免疫缺陷的人或者老年人，两针疫苗未必能激发足够的保护，或者保护时效较普通人群会短。但谁需要使用增强针，在何时需要增强针都需要通过科学研究，以充分的数据为证。

5. 科兴新研究发表

疫苗的有效性不是一个简单的数字。不同的研究因为不同的方法、样本量等计算出来的有效性绝对数字会有差异。但这种不同并不代表我们越来越不了解疫苗的有效性。恰恰相反，现在科兴的两个三期临床试验加上几个真实世界研究，都显示这个疫苗可以降低有症状的新冠感染风险，降低程度难以与mRNA疫苗的90-95%相比，但超过了我们人为设定的50%这一界限。同时和现在在国际上广泛使用的mRNA疫苗、腺病毒疫苗一样，科兴展示了很好的重症防护作用。这些是有效性的关键指标。但另一方面，科兴一针的情况下有效性是明显不足的，这个观察有助于我们明确完全接种的重要性。当然，上述有效性都是没有涉及到维持时间与不同突变株等日趋重要的问题。这些方面还需要后续的研究来补充。