Castlevania: Lords of Shadow 2 setzt dort ein, wo der erste Teil endete: Dracula, geschwächt durch sein Martyrium, ersteht wieder auf und strebt danach, sich von den Fesseln seines untoten Daseins zu lösen. Zu den vielen Feinden, die er hat, zählt auch Satan höchstpersönlich: Dieser ist auf die Erde zurückgekehrt, um die Apokalypse über den Planeten zu bringen – als finaler Akt der Rache dafür, dass er einst besiegt wurde.