Mafia versetzt den Spieler nach Lost Heaven (dt. verlorener Himmel), eine fiktive US-amerikanische Großstadt im Stile des New York Citys der 30er Jahre. In Lost Heaven regieren zwei Mafia-Familien die Unterwelt, die Salieris und die Morello Familie. Der Protagonist des Spiels ist Thomas "Tommy" Angelo. Tommy wurde am 30. August 1900 geboren, möglicherweise in Lost Heaven. Er begann seine Karriere als Taxifahrer auf den Straßen von Lost Heaven zur Zeit der Prohibition. Möglicherweise diente er auch im ersten Weltkrieg, dies würde auch seinen guten Umgang mit Waffen erklären.