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这篇文章详细介绍了科学家如何利用优化的三维悬浮培养系统，成功地将源自干细胞的食蟹猴胚胎模型（类胚胎）的体外培养时间推进到第25天。研究表明，这些类胚胎模型经历了原肠胚形成晚期的关键发育事件，并在形态学、组织学和单细胞转录组学方面在时间和空间上再现了自然猴胚胎的许多特征，包括神经板、造血系统和原始肠道的出现。通过基因扰动实验，该模型被证明是一个可靠的平台，用于研究灵长类动物胚胎发育的细胞和分子机制，为解决人类早期发育和出生缺陷等挑战提供了工具。

References:

• Li J, Li J, Cao J, et al. Modelling late gastrulation in stem cell-derived monkey embryo models[J]. Nature, 2025: 1-12.

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这篇文章概述了一项针对 1,364 例乳腺癌病例的全基因组测序研究，重点是理解韩国人群中该疾病的 基因组图景及其临床意义。研究人员确定了新的驱动基因、结构变异和拷贝数改变，并将基因组特征（如突变特征和肿瘤异质性评分）与患者的临床结果相关联，突显了其作为预后生物标志物 的潜力。此外，分析发现 基因组不稳定性 早在肿瘤诊断前几十年就已出现，并且 ERBB2 拷贝数 等特定基因组改变可以预测 新辅助治疗 的反应。总体而言，这些发现强调了大规模全基因组测序在推进乳腺癌 精准肿瘤学方面的价值。

References:

• Kim R, Yu J, Lim J, et al. Whole-genome landscapes of 1,364 breast cancers[J]. Nature, 2025: 1-10.

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这份研究详细介绍了癌症治疗中出现的耐药性连续体（resistance continuum）现象，即癌细胞通过一系列细胞状态转换逐步适应并获得对药物的稳定耐受性。研究人员利用长期剂量递增实验，在体外和患者来源的异种移植模型（PDX）中，系统地追踪了细胞在暴露于PARP抑制剂（如奥拉帕尼）时，经历的基因表达和表观遗传变化。核心发现包括上皮-间充质转化（EMT）并非完全的耐药机制，而是促进表型可塑性的能力，从而加速适应；同时，细胞适应伴随着代谢重编程和对ATF4、NRF2等应激调节通路依赖性的增加。最终，通过识别这些新出现的代谢漏洞，研究提出联合使用PARP抑制剂和谷氨酰胺酶抑制剂CB-839等辅助疗法，可以有效克服高度适应的耐药细胞。

References:

• França, G.S., Baron, M., King, B.R. et al. Cellular adaptation to cancer therapy along a resistance continuum. Nature 631, 876–883 (2024). 

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这篇文章描述了一项广泛的单细胞RNA测序研究，旨在构建一个全面的中性粒细胞转录组图谱，称为NeuMap，横跨小鼠和人类的多种组织、发育阶段和病理生理条件。研究人员发现，尽管条件多样，中性粒细胞群落组织在一个有限的转录状态集合或“中心”中，这些中心与特定的生物学功能相关，例如免疫抑制或干扰素反应。通过使用RNA速度分析和基因敲除小鼠模型，该研究进一步阐明了细胞因子和转录因子（如JUNB）如何驱动中性粒细胞沿着NeuMap中定义的特定转录轨迹成熟和极化。最终，NeuMap被证明是一个预测性平台，可以根据血细胞的转录分布来推断宿主的病理生理状态，具有潜在的诊断价值。

References:

• Cerezo-Wallis, D., Rubio-Ponce, A., Richter, M. et al. Architecture of the neutrophil compartment. Nature (2025). doi.org

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该研究介绍了 COAST（连续多组学空间组织对齐）这一新型计算方法，旨在精确对齐连续的多模态组织切片。与需要匹配分子特征的现有方法不同，COAST 仅通过分析与空间数据相关的配对染色图像来实现对齐，从而扩大了其适用范围。它利用一个视觉变换器 (ssDINO) 从这些图像中提取结构信息，以便在不同模态间建立一个共享的坐标框架。对空间转录组学数据集的测试表明，COAST 在保持组织结构的同时，其性能可与既有的单模态工具媲美或超越。此外，该方法还成功应用于整合小鼠肾脏缺血再灌注损伤模型的空间转录组学和代谢组学/脂质组学数据。总而言之，COAST 提供了一个强大且灵活的流程，无需依赖分子特征或预先注释，即可实现关键的多模态空间数据集成。

References:

• Image-guided alignment of consecutive multi-modal tissue slides

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这篇文章介绍了一种名为 StaVia 的计算框架，专门用于对海量且复杂的单细胞图谱进行高精度轨迹推断（TI）。StaVia 的核心创新在于采用了 高阶具有记忆的随机游走 (LTRW)，通过避免传统无记忆方法的错误，准确地绘制细胞分化路径。该框架擅长整合各种补充信息，包括 空间坐标和时间序列元数据，并结合基因表达谱进行分析。为了解决可视化难题，StaVia 推出了一种独特的 制图式 Atlas View，能够高效地将高分辨率图结构与细胞类型特异性统一起来。作者通过分析小鼠原肠形成和 Zebrahub 等复杂的发育图谱来验证 StaVia 的能力，展现了其在 时间和空间维度 上描绘复杂生物学概貌的潜力和处理八百万细胞级别数据集的能力。

References:

• Stassen S V, Kobashi M, Lam E Y, et al. StaVia: spatially and temporally aware cartography with higher-order random walks for cell atlases[J]. Genome Biology, 2024, 25(1): 224.

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这项研究系统地绘制了小鼠全脑的昼夜节律神经活动图谱，旨在于单细胞分辨率下表征功能性大脑结构。通过对144个小鼠大脑进行组织透明化（CUBIC）和c-Fos免疫染色，研究人员创建了一个具有时间序列的、高分辨率细胞活动数据集。分析结果显示，在642个定义的解剖区域中，约有79%展现出显著的昼夜节律性，表明昼夜节律调控远超主时钟（SCN）范围。这些振荡区域表现出与特定生理功能相关的不同活动高峰时间，例如，与清醒相关的脑区在主观夜间后期最为活跃。此外，体素级分析进一步揭示了单个脑区（如海马区）内部也存在细微的空间和时间差异。最终，这项工作发布了一个全面的开放获取的脑部昼夜节律图谱，可用于根据全局活动模式推断大脑的内部时钟状态，为神经科学和药物研究提供了新的时间参照基础。

References:

• Yamashita K, Kinoshita F L, Yoshida S Y, et al. A whole-brain single-cell atlas of circadian neural activity in mice[J]. Science, 2025: eaea3381.

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这篇文章重点探讨了KRAS突变结直肠癌 (CRC)对KRAS和EGFR双靶向治疗产生获得性耐药的机制。研究人员发现，CRC细胞通过谱系可塑性，转化为一种特殊的潘氏细胞样状态以逃避药物作用。该耐药机制的关键在于SMAD1-FGFR3信号轴的激活，该信号轴驱动了细胞转变，并促使癌细胞内的MAPK通路重新激活。通过在多种模型和患者活检样本中进行验证，作者证实了这种潘氏细胞样可塑性是保守的耐药策略。功能性实验表明，靶向FGFR3能够有效阻断这一细胞状态转变，并恢复肿瘤细胞对双重抑制剂的敏感性。因此，联合使用FGFR3抑制剂为克服CRC中由细胞可塑性驱动的耐药性提供了一种有前景的临床策略。

References:

• Zhang Y, Chen J, She Y, et al. Paneth-like transition drives resistance to dual targeting of KRAS and EGFR in colorectal cancer[J]. Cancer Cell, 2025.

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这篇文章介绍了由王等人发现的一种新的裂解性细胞死亡途径，命名为线粒体超氧化溶酶 (mitoxyperilysis)。这种死亡机制由先天免疫激活与代谢紊乱 (IIAMD)的协同作用触发，导致谷胱甘肽耗尽和线粒体产生氧化应激。在此过程中，受损的线粒体与细胞膜保持长时间接触，这一现象被称为线粒体超氧化损伤 (mitoxyperiosis)，最终引起细胞膜的局部氧化损伤并破裂。调节该过程的关键在于 mTORC2 信号通路，对该通路的抑制可以恢复细胞骨架活性，促使线粒体远离细胞膜以维持细胞完整性。这一机制区别于已知的细胞死亡模式（如凋亡或坏死），并具有重要的应用潜力，例如在小鼠模型中激活该通路可以减少肿瘤体积，为癌症和炎症性疾病提供了潜在的治疗靶点。

References:

• Wang Y, Lu J, Carisey A F, et al. Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis[J]. Cell, 2025.

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这篇文章探讨了伞形毒素（一种由放线菌属，特别是链霉菌属分泌的复杂蛋白质颗粒）介导细菌间拮抗作用的机制。研究人员证明，这些毒素利用其可变的 UmbA 凝集素结构域，特异性地结合细胞表面的糖聚合物：尿嘧啶酸-壁磷壁酸 (TUA-WTA) 混合物，作为受体。冷冻电镜分析确定了 UmbA4 凝集素与 TUA 结合的结构，揭示了配体如何连接多个毒素组件以促进结合。适应性进化等遗传实验表明，目标细菌通过在 TUA 生物合成基因簇中引入突变来获得抗性，从而改变了毒素受体结构。作者提出，伞形毒素的模块化结构，包含多样的凝集素和毒素结构域，是一种两层分子风险对冲策略，使产生菌能够有效地对抗各种不可预测的竞争对手。

References:

• Zhao Q, Vlach J, Park Y J, et al. The unique architecture of umbrella toxins permits a two-tiered molecular bet-hedging strategy for interbacterial antagonism[J]. Cell, 2025.

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