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这项研究阐述了急性应激损伤毛囊并引发自身免疫的两个阶段机制。首先，剧烈的应激会导致交感神经系统过度激活，释放过量的去甲肾上腺素，通过钙超载引起毛囊快速增殖的过渡扩增细胞（HF-TACs）发生坏死，造成即时脱发。这种炎症性坏死与正常的毛发生长周期中的细胞凋亡有本质区别。至关重要的是，细胞坏死释放的自身抗原被树突状细胞捕获，随后在淋巴结中激活并扩增了针对毛囊的自体反应性CD8+ T细胞。虽然毛囊最初可以再生恢复，但这些被激活的T细胞仍然存在，并能在随后的炎症刺激（如感染或紫外线照射）下被重新激活。最终，这种继发性炎症触发了T细胞依赖的自身免疫攻击，导致类似斑秃的症状复发，揭示了单一急性应激如何造成即时损伤并使组织易感于未来自身免疫攻击的机制。

References:

• Scott-Solomon E, Brielle S, Mann A O, et al. Stress-induced sympathetic hyperactivation drives hair follicle necrosis to trigger autoimmunity[J]. Cell, 2025.

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这篇文章主要论述了通过靶向 胆囊收缩素 B 受体 (CCKBR) 开发针对阿尔茨海默病 (AD) 的选择性信号通路治疗方法。临床证据表明，受损的 CCKBR-Gq 信号传导 与 AD 疾病严重程度增加相关，确认了该特定通路具有保护作用。研究人员利用 CCKBR 与不同 G 蛋白结合的冷冻电镜结构，阐明了信号偏向性的分子基础。基于这些结构洞见，他们合理设计出合成激动剂，其中 Gq 偏向性化合物 3r1 在 AD 小鼠模型中展现出治疗潜力。3r1 显著改善了小鼠的认知功能，减少了淀粉样斑块的数量并降低了 p-Tau 蛋白水平。这种益处是通过激活保护性的 CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 信号通路 实现的。

References:

• Wang J L, Sha X Y, Shao Y, et al. Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer’s disease treatment[J]. Cell, 2025.

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该研究详细阐述了细胞调控生长和维持组织稳态的基本机制，将物理限制与生化信号传导联系起来。研究人员发现，组织密度的增加与细胞生物量密度的增加以及更负的膜电位（超极化）直接相关，这种电位变化作为感应机械压力的全身性传感器。该膜电位继而直接调控关键的Hippo信号通路，其中超极化会阻止促进细胞生长的转录因子YAP进入细胞核。通过药理学手段使细胞去极化（膜电位不再那么负）能刺激生长，并显著提高伤口愈合的速度，而超极化则会减缓该过程。此外，研究构建了一个电-力-渗透模型，成功模拟了这些实验观察结果，证实了膜电位是连接机械力与细胞生长决策的核心机制。该发现对于理解组织再生和肿瘤发生的机制具有重要意义。

References:

• Mukherjee A, Huang Y, Elgeti J, et al. Membrane potential mediates the cellular response to mechanical pressure[J]. Cell, 2025.

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这篇研究文章探讨了肝细胞的空间位置，即代谢分区，如何调控肝细胞癌（HCC）的发生。研究人员使用基因工程小鼠模型发现，虽然携带 Ctnnb1 和 Arid2 突变的癌前克隆在 区域1 得到了维持和扩增，但起源于 区域3 的突变克隆却更频繁地发展成肿瘤，这是一个出乎意料的结果。这种肿瘤风险的显著区域差异主要归因于区域3富集的基因，特别是 Gstm2 和 Gstm3 的高表达。该研究表明，这些基因通过抑制一种由氧化应激引发的细胞程序性死亡过程——铁死亡，从而促进了肿瘤的起始。此外，研究发现这种区域偏好性并非特异于 Ctnnb1 突变模型。总体而言，结果证明癌前突变克隆的早期扩增程度并不能预测其致瘤潜力，证实了肝细胞癌的起源取决于其代谢环境和所处位置。

References:

• Guo J, Liang R, Chung A, et al. The origin of hepatocellular carcinoma depends on metabolic zonation[J]. Science, 2025: eadv7129.

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这项研究提出了一个可扩展的框架，用于绘制小鼠大脑中单神经元的全脑连接组。研究人员利用数千个重建神经元构建了两个互补的网络：基于轴突和树突重叠的“树突网”（arbor-net），以及基于预测突触位点的“终末网”（bouton-net）。通过交叉验证，这些独立导出的网络展现出强大的统计一致性，并揭示了小鼠大脑连接中固有的模块化多样性。与既有的大尺度连接组相比，所得的单神经元连接组与区域基因共表达之间显示出更紧密的相关性。此外，网络分析证实了连接组具有特定的非随机子网络模式，突显了布线图的丰富细节和结构复杂性。

References:

• Xiong F, Liu L, Peng H. Reconstruction of a connectome of single neurons in mouse brains by cross-validating multi-scale multi-modality data[J]. Nature Methods, 2025: 1-14.

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这篇文章引入了 Spacedust，这是一种用于在微生物基因组中系统地、从头开始发现保守基因簇的新型计算工具，旨在解决当前宏基因组学数据中蛋白质功能注释的难题。该方法的核心创新在于利用 Foldseek 进行快速且敏感的蛋白质结构比较来识别同源匹配，这比传统的序列搜索更具优势。为评估基因簇的显著性，Spacedust 采用了新颖的统计学指标，即聚类 P 值和排序 P 值，使其能够检测到顺序部分保守的基因邻域。通过对 1,308 个细菌基因组的测试，Spacedust 展现出极高的灵敏度，不仅发现了绝大多数已知的抗病毒防御系统，而且在识别生物合成基因簇 (BGCs) 方面优于几种专门工具。作者总结，Spacedust 的高灵敏度和速度使其成为加速对大量测序细菌、古菌和病毒基因组进行功能注释的有力资源。

References:

• Zhang R, Mirdita M, Söding J. De novo discovery of conserved gene clusters in microbial genomes with Spacedust[J]. Nature Methods, 2025: 1-9.

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本文介绍了一种名为细胞结构链接估计（CABLE）的新方法，用于实现高分辨率全脑轴突纤维束图谱绘制，旨在克服传统技术在复杂白质区域的局限性。与依赖水分子扩散的扩散磁共振成像（dMRI）不同，CABLE通过分析细胞核和胞体的空间排列与形状所体现的细胞结构各向异性来推断纤维方向。这种方法能够准确地解开复杂交叉或弯曲的纤维束，而这在dMRI纤维束追踪中往往是不确定的。研究人员通过在灵长类动物大脑中使用病毒标记的个体轴突追踪进行验证，结果显示CABLE生成的方向分布函数（cODF）比dMRI更为精确。CABLE已成功应用于猕猴和狨猴的大脑，展示了其重建复杂投射纤维的能力，包括腹侧海马连合等难以辨别的结构。最后，研究表明CABLE可用于检测新生儿人类脑组织中的纤维束损伤，为神经系统疾病的高分辨率脑图谱绘制开辟了道路。

References:

• Zhang Y, Song T, Yang C Y, et al. Whole-brain reconstruction of fiber tracts based on cytoarchitectonic organization[J]. Nature Methods, 2025: 1-10.

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该研究阐述了X射线纳米断层扫描术（PXCT）的进展，该技术作为一种非破坏性替代方法，可用于绘制生物超微结构图，并指出辐射损伤通常限制了软组织的成像分辨率。为克服这一障碍，研究人员引入了新型的抗辐射环氧树脂（TGPAP-DDM），使脑组织样本能够耐受远超传统极限的辐射剂量。他们还结合使用了低温样品台以及先进的非刚性断层重建算法，分别用于最大程度地减少和计算补偿辐射引起的形变。这种结合方法实现了高分辨率成像，能够在小鼠脑组织中清晰显示低于40纳米的亚细胞特征。至关重要的是，该技术被证明能够可靠地识别用于连接组学的关键特征，例如树突和突触，并通过相关联的电子显微镜（EM）验证了即使在高剂量X射线暴露后，组织超微结构仍保持完整。这些突破为X射线断层扫描术成为一种可扩展且高可靠性的连接组学工具奠定了基础。

References:

• Bosch C, Aidukas T, Holler M, et al. Nondestructive X-ray tomography of brain tissue ultrastructure[J]. Nature Methods, 2025: 1-8.

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该文介绍了一种名为TIRTL-seq的创新实验和计算方法，旨在实现深度、定量且经济高效的T细胞受体（TCR）配对测序。传统的TCR测序方法往往需要在低成本的批量测序（缺乏配对信息）和昂贵的单细胞技术（提供配对信息但通量有限）之间做出取舍。TIRTL-seq通过使用384孔板形式进行组合分析，大大降低了成本，使其适用于大规模队列研究。在计算方面，该方法不仅采用了MAD-HYPE算法，还开发了T-SHELL启发式算法，成功解决了对高丰度克隆型进行链配对的难题。与10x Genomics等现有技术相比，TIRTL-seq在成本相似的情况下，能够识别出多达百倍的配对克隆型。该技术被成功应用于追踪一名患者在SARS-CoV-2和EBV感染期间表现出的不同T细胞克隆动态，证明了其在纵向免疫图谱分析中的强大功能。

References:

• Pogorelyy M V, Kirk A M, Adhikari S, et al. TIRTL-seq: deep, quantitative and affordable paired TCR repertoire sequencing[J]. Nature Methods, 2025: 1-9.

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本文提供了一份全面的基准评估报告，针对 50种先进的计算模型，旨在预测T细胞受体（TCR）与抗原表位之间的结合识别。研究人员利用21个数据集，建立了严谨的评估框架，包括 标准化模型重新训练 和使用独立测试集来确保公正性。评估结果显示，当前模型在预测 未见过的表位 相互作用时泛化能力显著下降，这是限制其实际应用的基本挑战。此外，阴性TCR对照的来源 显著影响了模型的准确性，表明外部阴性样本可能会引入混杂偏差。然而，通过整合 多种生物学特征 和利用更大、更多样化的数据集，模型性能通常会有所改善。最终，这项研究为未来开发更稳健、更具通用性的TCR–表位预测工具指明了方向。

References:

• Lu Y, Wang Y, Xu M, et al. Assessment of computational methods in predicting TCR–epitope binding recognition[J]. Nature Methods, 2025: 1-12.

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