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这篇研究论文考察了感觉神经元如何与脑外部的胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞相互作用。研究人员报告发现，感觉神经末梢与癌细胞之间建立了特殊的连接结构，称为假突触。在这些部位，癌细胞选择性富集了N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基 GRIN2D，使其能够响应神经元释放的谷氨酸。这种谷氨酸驱动的信号传导促进了肿瘤生长和扩散，并通过涉及 TGFA-EGFR 的信号轴进一步增强了神经浸润，形成正反馈循环。通过透射电镜和扫描电镜分析，研究证实了人体 PDAC 样本中存在这些物理性的假突触结构。至关重要的是，在小鼠模型中，干扰这一谷氨酸-GRIN2D信号通路能够显著提高生存率，为癌症神经科学指导的肿瘤疗法提供了新的靶点。

References:

• Ren L, Liu C, Çifcibaşı K, et al. Sensory neurons drive pancreatic cancer progression through glutamatergic neuron-cancer pseudo-synapses[J]. Cancer cell, 2025.

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这篇文章介绍了一种名为TITAN的多模态全玻片基础模型，旨在推动计算病理学领域的发展。这种基于Transformer的模型使用了大规模数据集（包含335,645张全玻片图像）进行预训练，并结合了视觉自监督学习和病理报告及合成描述的语言对齐。TITAN的核心优势在于能生成通用的玻片特征表示，有效解决了现有模型在处理大型图像规模和数据受限（尤其是针对罕见疾病）方面的复杂挑战。综合评估结果显示，TITAN在形态学分类、分子预测和预后分析等多种临床任务中，表现显著优于其他玻片编码器。此外，其多模态能力解锁了关键功能，例如零样本诊断和在组织切片与临床报告之间的快速跨模态检索。

References:

• Ding T, Wagner S J, Song A H, et al. A multimodal whole-slide foundation model for pathology[J]. Nature Medicine, 2025: 1-13.

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这篇评论探讨了癌前病变组织中细胞衰老的复杂作用，指出它既是最初的肿瘤抑制屏障，也会转变为促进肿瘤发展的因素。这种向有害状态的转变，主要是通过衰老相关分泌表型（SASP）驱动的，该表型持续重塑局部癌前组织微环境（PreTME），从而有利于肿瘤发生。作者们超越了传统的以细胞上皮为中心的视角，深入探讨了间质成纤维细胞和免疫细胞中的衰老如何一致地展现促肿瘤的破坏性效应。为阻止恶性进展，文章讨论了精确干预策略，包括清除衰老细胞的药物（衰老溶解剂）或调节SASP的药物（衰老拟态剂），以及饮食和运动等生活方式干预。领域面临的关键挑战是缺乏可靠且特异性的生物标志物，这阻碍了区分有益和有害衰老细胞的能力，从而影响了临床转化。

References:

• Hoi X P, Stangis M M, Glass S E, et al. Cellular senescence in precancer lesions and early-stage cancers[J]. Cancer cell, 2025.

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这一综合性研究利用跨越15种癌症的单细胞RNA测序和高分辨率空间成像技术，深入探究了癌症相关成纤维细胞（CAFs）的异质性。研究人员意外地确定了两种截然不同的抗原呈递型CAFs（apCAFs）群体：与间皮细胞相关的M-apCAFs，以及与纤维细胞相关的F-apCAFs。空间分析显示，M-apCAFs定位在癌细胞附近，而F-apCAFs则主要存在于淋巴细胞富集的免疫活性区域。至关重要的是，这两种apCAF亚型都是分泌磷蛋白1（SPP1）的主要生产者，该蛋白与肿瘤恶化和治疗抵抗密切相关。在腹膜转移和胰腺导管腺癌模型中进行的进一步功能实验证实，主要源自apCAFs的基质SPP1促进了肿瘤生长和纤维化屏障的形成。此发现以前所未有的分辨率揭示了apCAFs的细胞起源和独特的空间作用。

References:

• Chen X, Zhou Z, Xie L, et al. Single-cell resolution spatial analysis of antigen-presenting cancer-associated fibroblast niches[J]. Cancer Cell, 2025.

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这份研究文章介绍了一种名为选择基因驱动（selection gene drives）的新型癌症疗法，旨在主动对抗肿瘤对靶向抗癌药物产生的耐药性。该系统通过在癌细胞中引入一个双开关遗传回路，将可诱导的适应性优势与共享的适应性成本相结合，从而重新规划肿瘤的进化轨迹。研究人员利用随机模型来确定最佳设计标准和治疗方案，并在体外实验中构建了原型，证明了该系统能够消除多种形式的遗传耐药性。最终，通过在小鼠实体瘤模型中进行实验验证了这种模型指导的开关激活方法能够有效靶向并清除预先存在的耐药细胞，提供了一种以进化为导向的抗癌治疗框架。

References:

• Leighow S M, Reynolds J A, Sokirniy I, et al. Programming tumor evolution with selection gene drives to proactively combat drug resistance[J]. Nature Biotechnology, 2025, 43(5): 737-751.

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该文献探讨了准确评估单细胞生物学研究中使用的嵌入模型的挑战。为证明现有评估标准（如scIB）的局限性，研究人员设计了一个名为Islander的模型，该模型在现有指标上得分最高，但却产生了扭曲生物结构的“孤岛”状嵌入。针对这一不足，文章提出了一种新的互补评估指标，称为scGraph，旨在标记和纠正此类失真。scGraph通过评估跨批次数据中细胞相似性图谱的一致性来运作，重点是确保更广泛的生物学结构和连续的细胞关系得到保留。该研究强调，scGraph能够检测到现有指标（scIB）可能忽略的生物学结构完整性问题。最终，作者建议将scGraph与既有的度量标准结合使用，以提供一个更全面且具有生物学意义的评估框架。

References:

• Wang H, Leskovec J, Regev A. Limitations of cell embedding metrics assessed using drifting islands[J]. Nature Biotechnology, 2025: 1-4.

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这份研究详细介绍了多基因风险评分（PRS）的一种先进变体，称为 scPRS（单细胞多基因风险评分），它旨在结合个体遗传信息和单细胞数据来预测疾病风险并探索疾病机制。文章通过比较 scPRS 与其他六种既有 PRS 方法在预测2 型糖尿病 (T2D)、阿尔茨海默病 (AD)、肥厚型心肌病 (HCM) 和 重症 COVID-19 等复杂疾病方面的表现，展示了其优越的预测性能和对噪音的鲁棒性。此外，该方法能够优先识别疾病相关的特定细胞类型，如 T2D 中的胰岛细胞和 AD 中的小胶质细胞，并进一步细化与疾病风险相关的遗传变异、调控元件和基因，提供了更深入的生物学见解。实验验证了 scPRS 发现的新型遗传调控路径，例如 AD 风险变异体 rs7922621 通过影响小胶质细胞中 ANXA11 和 TSPAN14 基因的表达，从而损害吞噬功能。

References:

• Zhang S, Shu H, Zhou J, et al. Single-cell polygenic risk scores dissect cellular and molecular heterogeneity of complex human diseases[J]. Nature Biotechnology, 2025: 1-17.

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这篇关于结肠衰老过程中组织和细胞时空动态变化的论文，主要介绍了作者构建小鼠结肠细胞和空间图谱的研究工作。研究团队结合了空间转录组学（spatial transcriptomics）和单核 RNA 测序（single-nucleus RNA-sequencing）数据，并开发了一个名为 cSplotch 的计算框架。该框架利用分层贝叶斯模型整合组织学特征与分子数据，以识别与年龄、解剖区域和性别相关的空间分辨细胞表达模式，从而深入理解大肠衰老过程中的细胞和分子变化。研究结果揭示了沿结肠轴向和隐窝轴向的细胞和分子梯度，以及与衰老相关的多细胞程序。

References:

• Daly A C, Cambuli F, Äijö T, et al. Tissue and cellular spatiotemporal dynamics in colon aging[J]. Nature biotechnology, 2025: 1-13.

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本研究介绍了一种名为 PRISM (profiling of RNA in situ through single-round imaging) 的新技术，该方法通过使用 颜色强度条形码 在一次成像中实现高多重空间RNA成像。PRISM克服了传统荧光显微镜通道有限和循环反应依赖复杂仪器的挑战，因为它只需要 常规显微镜 即可工作。研究人员通过应用PRISM，成功构建了小鼠胚胎发育的 三维 (3D) 细胞图谱 和人类肝细胞癌 (HCC) 的 准 3D 微环境景观，揭示了 HCC 微环境中的 异质性 和细胞间的相互作用。此外，该技术还被用于分析完整厚组织中小鼠脑组织的 细胞和亚细胞 RNA 分布，展示了 PRISM 在生物学研究中的 广泛适用性和高通量能力。

References:

• Chang T, Zhao S, Deng K, et al. High-plex spatial RNA imaging in one round with conventional microscopes using color-intensity barcodes[J]. Nature Biotechnology, 2025: 1-13.

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本研究介绍了BRAIN-MAGNET，这是一个卷积神经网络模型，专门用于根据DNA序列预测非编码调控元件 (NCREs)的增强子活性。研究人员通过对来自人类神经干细胞 (NSCs)的功能测试非编码调控元件（包括148,198个元素）进行训练，构建了功能基因组图谱。BRAIN-MAGNET能够识别对功能至关重要的核苷酸，并可用于优先排序与神经发育和神经系统疾病相关的非编码变异，从而推进了对调控基因组的功能性解释。此外，研究还通过体内和体外实验验证了BRAIN-MAGNET对预测功能性非编码单核苷酸变异（SNVs）和潜在致病变异的效用。

References:

Deng R, Perenthaler E, Nikoncuk A, et al. BRAIN-MAGNET: A functional genomics atlas for interpretation of non-coding variants[J]. Cell, 2025.

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