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本文介绍了Systema，一个旨在严格评估预测细胞对遗传扰动反应的模型的新计算框架。作者指出，目前的评估指标往往高估了模型的性能，因为它们容易受到系统性变异的影响，即受扰细胞之间持续存在的非特异性转录变化。这种偏差使得简单的基线模型能够通过仅捕获平均处理效应而不是真正的扰动特异性生物学效应，实现与先进深度学习模型相当的得分。通过将评估参考点从对照细胞转移到受扰质心，Systema 能够分离并衡量模型预测独特、特异性效应的能力。应用 Systema 框架揭示，预测未观察到的扰动反应仍然是一项巨大挑战，突显了需要更具多样性的数据集以及侧重于生物学效用的评估。

References:

• Viñas Torné R, Wiatrak M, Piran Z, et al. Systema: a framework for evaluating genetic perturbation response prediction beyond systematic variation[J]. Nature Biotechnology, 2025: 1-10.

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这篇文章介绍了一种强大的新型成像平台Deep-STARmap和Deep-RIBOmap，旨在对厚组织块中的基因转录和翻译活性进行可扩展的三维空间测序。这些平台通过在厚度达 200 µm 的完整组织中实现可靠分析，克服了传统方法仅限于分析薄组织切片的局限性。核心技术创新包括可扩展的探针合成策略和稳健的水凝胶交联方法，确保了多次成像循环中信号的完整性。研究人员成功应用Deep-STARmap在小鼠大脑中绘制了 1,000 多个基因的图谱，并将其与 Tetbow 多色标记结合，同时描绘了单个神经元的精细形态。此外，该 3D 方法还被用于分析人类皮肤鳞状细胞癌 (cSCC) 样本，提供了比 2D 分析更精确的肿瘤与免疫细胞空间邻近关系测量，这对病理学研究至关重要。这些技术提供了一个将分子数据与高分辨率细胞成像相结合的稳健框架，有望提高对组织功能和病理学机制的理解。

References:

• Sui X, Lo J A, Luo S, et al. Scalable spatial single-cell transcriptomics and translatomics in 3D thick tissue blocks[J]. Nature Methods, 2025: 1-11.

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该文献介绍了一种名为 PERT（prime editing-mediated readthrough of premature termination codons）的创新基因组编辑疗法，旨在解决由无义突变（提前终止密码子，PTC）引起的遗传疾病。PERT利用Prime Editing (PE) 技术，将基因组中一个可有可无的内源性转移 RNA (tRNA) 永久转化为一个经过优化的抑制性 tRNA (sup-tRNA)。通过对数千种tRNA变体进行迭代筛选，研究人员成功设计出高效的sup-tRNA，该 sup-tRNA 能够以单基因拷贝的内源性表达水平实现有效的蛋白质拯救。这种 与疾病无关的策略在多个疾病的人类细胞模型（如巴滕病和泰-萨克斯病）中展示了酶活性恢复，并在赫尔勒综合征小鼠模型中实现了疾病病理学的近乎完全的拯救。重要的是，研究发现PERT具有高度的安全性，没有检测到脱靶编辑或对天然终止密码子 (NTCs) 的广泛通读，这表明它有望成为治疗大量遗传疾病患者的持久性单次疗法。

References:

• Pierce S E, Erwood S, Oye K, et al. Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing[J]. Nature, 2025: 1-12.

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这篇研究文章介绍了一种用于非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的超灵敏、个性化循环肿瘤DNA (ctDNA) 监测方法。通过分析来自TRACERx队列的数据，该研究证实了手术前后的 纵向ctDNA监测 提供了比传统分期更精准的预后评估价值。具体来说，检测到 低于百万分之八十 (80 ppm) 的超灵敏ctDNA信号 能够确定一个独特的中间风险患者群体，并与术前ctDNA状态结合使用可进一步细化疾病分层。此外，在辅助治疗期间追踪 ctDNA动态变化 具有重要的临床意义，因为成功清除ctDNA信号的患者预后显著改善。术后ctDNA的增长速度也与癌症复发的解剖学模式相关联，促使作者提出一个 ctDNA指导下的精细化管理方案，以实现早期NSCLC的优化治疗和临床风险评估。

References:

• Black J R M, Karasaki T, Abbott C W, et al. Longitudinal ultrasensitive ctDNA monitoring for high-resolution lung cancer risk prediction[J]. Cell, 2025.

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这篇文章介绍了一种名为 Perturb-seq 的创新技术，它将 CRISPR 基因扰动与可扩展的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 读数组合在一起。这一方法极大地提高了大规模分析复杂转录表型的效率，使其能够同时评估数千种基因编辑的影响。为了精确解析数据，研究人员设计了 MIMOSCA 计算框架，该框架利用线性模型估算单细胞内扰动对基因表达、细胞状态以及 遗传相互作用 的精确影响。在对免疫细胞（BMDCs）进行测试时，Perturb-seq 成功描绘了调节脂多糖 (LPS) 反应的 转录因子模块 和基因程序。此外，该技术还应用于 K562 细胞，揭示了调节细胞周期和适应性的转录变化，证明了其对于非必需基因研究的普遍适用性。总体而言，Perturb-seq 提供了一个稳健且可扩展的平台，用于连接基因型与高分辨率分子表型的因果研究。

References:

• Dixit A, Parnas O, Li B, et al. Perturb-Seq: dissecting molecular circuits with scalable single-cell RNA profiling of pooled genetic screens[J]. cell, 2016, 167(7): 1853-1866. e17.

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这篇文章探讨了细胞固有的可变状态而非仅宿主因子，如何决定其对病毒感染的易感性。研究人员利用“Rewind”这一回顾性单细胞克隆追踪技术，成功鉴定了宿主细胞在感染发生前的转录特征。结果显示，处于 TIG1高表达状态 的细胞，通过增强病毒进入机制的因素（如AXL和TSPAN8），对SARS-CoV-2（包括原始株和Omicron变体）表现出高度易感。与此不同，流感A病毒的易感性则集中于另一个独特的细胞亚群，该亚群以 KRT8和CD46 等基因表达为标志，证明了易感状态具有病毒特异性。此外，该研究将 TIG1高表达细胞状态 映射到了人肺组织中的纤毛细胞和棒状细胞，发现它与肺部炎症病理和吸烟行为相关，提示个体间的细胞状态差异可能影响疾病严重程度。

References:

• Reffsin S, Miller J, Ayyanathan K, et al. Single-cell susceptibility to viral infection is driven by variable cell states[J]. Cell, 2025.

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这篇文章研究了小鼠在执行多向舔食奖励的自然行为时，运动皮层神经活动与连接性之间的关系。作者们使用全光方法，结合双光子成像和光遗传学刺激，在完整大脑中绘制了运动皮层（ALM）第2/3层兴奋性神经元之间的因果连接。研究发现，ALM神经元编码了目标位置和奖励结果，并且功能相似的神经元在空间上呈柱状结构聚集，在局部（<100微米）表现出同类相连的兴奋性连接。此外，网络连接性呈现异质性，存在少数连接高度密集的“枢纽神经元”，这些枢纽神经元虽然对目标位置的调谐较弱，但对局部网络活动具有更强的协调作用，暗示了其在快速学习复杂目标导向行为中可能扮演的角色。

References:

• Finkelstein A, Daie K, Rózsa M, et al. Connectivity underlying motor cortex activity during goal-directed behaviour[J]. Nature, 2025: 1-7.

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这篇文章介绍了一种名为 scArches（单细胞架构手术）的深度学习策略，用于将新的单细胞数据集高效地映射到现有的大型参考图谱上。该方法利用迁移学习（transfer learning, TL）和参数优化，通过添加“适配器”输入节点和少量权重来更新预训练的神经网络模型，从而实现去中心化、迭代式参考构建，无需共享原始数据。文章指出，传统数据整合方法在处理不同实验室协议引起的批次效应和受限的计算资源时面临挑战，而 scArches 通过极大地减少需训练的参数，在去除批次效应的同时保留了生物学变异信息。研究通过对小鼠脑、胰腺、免疫细胞以及COVID-19数据集的应用展示了 scArches 在标签转移、数据归因 和 疾病状态背景化方面的能力，使其成为一种快速且可扩展的单细胞组学数据分析工具。

References:

• Lotfollahi M, Naghipourfar M, Luecken M D, et al. Mapping single-cell data to reference atlases by transfer learning[J]. Nature biotechnology, 2022, 40(1): 121-130.

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这篇文章重点介绍了一种新型的巨噬细胞靶向免疫细胞因子（immunocytokine），命名为 MiTEs。该研究旨在克服传统免疫细胞因子（ICKs）的全身毒性和治疗局限性，通过将抗TREM2抗体与经过工程改造的IL-2变体融合，并加入一个可被肿瘤微环境（TME）特异性蛋白酶 MMP14 剪切的阻断域，从而实现肿瘤特异性激活。实验数据，包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）和体内模型结果，展示了 MiTEs 能够重塑肿瘤免疫微环境，有效激活和协同作用于骨髓细胞、T细胞和NK细胞，增强抗肿瘤免疫反应并显著降低全身副作用。研究人员认为 MiTEs 平台为开发下一代高效、安全的细胞因子疗法提供了新的方向。

References:

• von Locquenghien M, Zwicky P, Xie K, et al. Macrophage-targeted immunocytokine leverages myeloid, T, and NK cell synergy for cancer immunotherapy[J]. Cell, 2025.

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这篇综述性文章探讨了人脑神经科学领域的最新发展和未来方向，主要聚焦于大规模单单元人脑神经生理学和单细胞分析技术的融合。作者描述了像Neuropixels探针这样的新兴工具如何能够在活体人类手术中实现大规模、高分辨率的神经活动记录，克服了以往技术的局限。此外，文章还介绍了利用手术切除的活体人脑组织进行离体培养，以便进行多模式细胞和功能分析的创新工作流程。最后，作者们讨论了这些进步对临床实践的潜在影响，以及在数据共享、人工智能分析和患者知情同意方面需要考虑的重要社会和伦理问题。

References:

• Lee A T, Chang E F, Paredes M F, et al. Large-scale neurophysiology and single-cell profiling in human neuroscience[J]. Nature, 2024, 630(8017): 587-595.

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