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这项研究揭示了结节性硬化症（TSC）中肝脏糖原异常积累的新机制。研究发现，由TSC1或TSC2基因突变引起的疾病不仅通过经典的mTORC1通路发挥作用，还涉及一条此前未知的非依赖性路径。当TSC2缺失时，过剩的游离TSC1蛋白会抑制组蛋白去甲基化酶KDM5A，进而促进甲基转移酶METTL3的表达。这种代谢重编程通过m6A修饰稳定了GYS2信使RNA，导致肝脏糖原过度堆积并加速肿瘤发生。实验证明，联合使用mTORC1抑制剂与针对METTL3的靶向药物能显著改善肝脏病变。该成果解释了为何TSC2突变患者通常临床症状更重，并为治疗耐药性患者提供了精准医学的新策略。

References:

• Yue X, Zhang Y, Zhao N, et al. Uncomplexed-TSC1 deploys novel mTORC1-independent pathway to exacerbate the liver glycogen storage in TSC[J]. Cell Death & Disease, 2025, 16(1): 829.

这项研究揭示了Kitl/Kit信号通路在小鼠雌性胎儿早期减数分裂中的核心调控作用。研究表明，卵巢体细胞分泌的Kitl配体与生殖细胞上的Kit受体结合，通过激活p-AKT/mTOR信号链，显著提升了Stra8、Sycp1和Sycp3等关键蛋白的水平。实验证明，阻断该信号通路会导致生殖细胞进入减数分裂受阻，并引发同源染色体联会与重组的严重缺陷。相反，通过药物激活mTOR通路可以有效修复因Kitl缺失引起的发育异常。该成果完善了学界对卵巢体细胞如何通过分子开关诱导生殖细胞分化的认知。研究还强调，虽然传统的视黄酸（RA）通路曾被视为启动开关，但Kitl信号对于维持减数分裂的完整进程同样不可或缺。

References:

• Liu C, Jin Z, Chen J, et al. Somatic Kitl promotes mTOR to facilitate prophase I of meiosis in female embryonic gonads[J]. Cell Death & Disease, 2025, 16(1): 838.

这篇研究揭示了转录因子 NRF1 在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的核心保护作用。研究发现，MASH 患者及模型小鼠肝脏中的 NRF1 表达显著降低，导致蛋白酶体功能受损并加剧了内质网应激。通过实验证实，增加肝脏中 NRF1 的含量能有效促进异常蛋白降解，进而缓解肝脏炎症、纤维化及氧化损伤。此外，研究确定了 DHA（二十二碳六烯酸）是一种天然的 NRF1 激活剂，它能通过抑制泛素化来稳定 NRF1 蛋白并促进其入核。这项成果不仅阐明了 DHA 缓解肝损伤的分子机制，还为 MASH 的临床治疗提供了 NRF1 这一潜在的新靶点。

References:

• Lin M, Zhang H, Chen S, et al. NRF1 is upregulated by docosahexaenoic acid to ameliorate MASH through the inhibition of ER stress[J]. Cell Death & Disease, 2026, 17(1): 47.

这篇综述文章详尽阐述了原发性肝癌（HCC）在接受索拉非尼和乐伐替尼等一线靶向药物治疗时产生耐药性的表观遗传机制。作者指出，尽管靶向疗法取得了突破，但多数患者因非编码RNA、DNA/RNA甲基化以及组蛋白修饰的异常调节而出现耐药。这些表观遗传变异通过诱发代谢重编程、逃避程序性细胞死亡、增强肿瘤干细胞特性以及激活替代增殖信号通路等方式，协助癌细胞生存。文章强调，深入理解这些复杂的分子网络对于开发个性化医疗和联合用药方案至关重要。通过靶向特定的表观遗传修饰酶，临床医生有望逆转耐药性并显著提升肝癌患者的长期预后。

References:

• Qi D, Qin Y, Zhu H, et al. Resistance of first-line targeted drugs in hepatocellular carcinoma: the epigenetic regulation mechanisms[J]. Cell Death & Disease, 2025.

本综述系统梳理了多谷氨酰胺脊髓小脑性共济失调（PolyQ SCAs）的分子发病机制，并将其归纳为三大类核心标志。初级标志聚焦于基因突变直接引发的效应，如蛋白质聚合、异常分子交互、翻译后修饰以及RNA介导的毒性。次级标志涵盖了由初级病变触发的细胞功能紊乱，包括线粒体功能障碍、细胞降解系统失调、转录异常、钙信号紊乱及信号传输缺陷。末期标志则描述了疾病演变的最终结局，即神经炎症与不可逆的神经元丢失。这套分类框架为理解这类复杂遗传性神经退行性疾病提供了整合视角。通过厘清这些相互关联的分子路径，研究者旨在为临床开发精准的治疗策略和病程评估手段提供理论支撑。

References:

• Nóbrega C, Marcelo A, Rajado A T, et al. Molecular hallmarks of neurodegeneration in polyglutamine spinocerebellar ataxias[J]. Cell Death & Disease, 2025, 16(1): 826.

这项研究探讨了系统性红斑狼疮（SLE）导致女性生育力下降及其卵子质量恶化的生物学机制。通过分析患病小鼠模型，研究者发现慢性炎症会诱发卵子出现氧化应激、线粒体功能障碍以及一种铁依赖性的细胞死亡方式——铁死亡。实验结果表明，炎症水平与卵子的成熟率和后续胚胎发育潜力呈现明显的负相关。研究进一步证实，通过使用羟氯喹或褪黑素进行抗炎抗氧化治疗，或者利用Ferrostatin-1抑制铁死亡，可以有效缓解卵子损伤并改善生殖结局。该发现不仅揭示了免疫系统紊乱损害生殖健康的底层逻辑，也为红斑狼疮患者的生育力保存提供了潜在的临床干预思路。

References:

• Mao R, Zhou J, Wang X, et al. Inflammation impairs fertility and oocyte quality in systemic lupus erythematosus by triggering oxidative stress-mediated ferroptosis[J]. Cell Death & Disease, 2026.

本研究揭示了 hsa-let-7b-5p/EFHD2/乳酸代谢 轴在调节 结直肠癌 (CRC) 放射抗性 中的核心作用。研究发现，hsa-let-7b-5p 通过抑制 EFHD2 的表达来增强肿瘤的放射敏感性，而 EFHD2 则通过促进 DNA 损伤修复 和构建 免疫抑制微环境 导致放疗失效。在机制层面，EFHD2 与 HMGB1 相互作用并稳定 HIF-1α，进而增强乳酸代谢；其在 K9 位点的乳酸修饰 对招募 RAD51 和 RPA2 等关键修复因子至关重要。此外，由 EFHD2 驱动的乳酸积累通过诱导 M2 型巨噬细胞极化 和上调 PD-L1 表达，帮助肿瘤逃避免疫监视。通过单细胞和空间转录组学验证，联合抑制 EFHD2 与 免疫检查点阻断治疗 能显著逆转放射抗性并恢复抗肿瘤免疫反应。这些发现为结直肠癌的临床治疗提供了新的 生物标志物 和联合治疗策略。

References:

• Yu Y, Wu H, Xiao Y, et al. EFHD2 drives lactate-mediated DNA damage repair and immunosuppression via HMGB1 and HIF-1α to confer radioresistance in colorectal cancer[J]. Cell Death & Disease, 2026.

这项研究揭示了 KRAS 基因突变是导致结直肠癌肝转移患者对瑞格非尼联合 PD-1 抗体治疗产生耐药性的关键因素。研究人员通过筛选发现，抗疟药物双氢青蒿素 (DHA) 能够通过自噬-溶酶体途径特异性诱导突变型 KRAS 蛋白降解。在临床前模型中，双氢青蒿素显著增强了现有联合疗法的抗肿瘤效果。这种协同作用主要源于 DHA 能够恢复被突变基因抑制的干扰素响应，从而优化肿瘤免疫微环境。此外，DHA 还能通过抑制由瑞格非尼诱导的 ERBB 信号激活来克服获得性耐药。总之，该研究为治疗 KRAS 突变驱动的恶性肿瘤提供了一种具有临床转化潜力的联合用药新方案。

References:

• Huang N, Wang L, Deng H, et al. Dihydroartemisinin inhibits mutant KRAS to potentiate regorafenib plus anti-PD-1 in KRAS-mutant colorectal cancer liver metastases[J]. Cell Death & Disease, 2026.

这份研究通过整合人类和小鼠的单细胞转录组数据，揭示了ZBP1蛋白在败血症诱发急性肺损伤中的核心致病机制。研究发现，一类特定的促炎巨噬细胞在病程中显著增加，并通过ZBP1与NLRP3的相互作用触发细胞焦亡。这种细胞死亡过程释放了大量炎性因子，直接破坏了肺泡上皮细胞的线粒体功能和屏障完整性。实验证明，敲除Zbp1基因能有效阻断巨噬细胞与上皮细胞间的有害通讯，显著减轻肺部炎症损伤。该发现为开发针对败血症相关器官衰竭的靶向治疗策略提供了重要科学依据。

References:

• Zhou F, Tian H, Wang H, et al. ZBP1-driven pyroptosis-associated alveolar macrophages exacerbate epithelial dysfunction in sepsis[J]. Cell Death & Disease, 2026.

这项研究通过基因敲除小鼠模型和体外细胞实验，深入探讨了Nrf2信号通路在急性缺血性中风中的神经保护机制。研究人员发现，神经元和星形胶质细胞中的Nrf2发挥着截然不同的功能。在神经元中，Nrf2主要通过抑制铁死亡和减轻神经炎症来保护脑组织；而在星形胶质细胞中，它则通过抑制NF-κB通路和防止A1型反应性星形胶质细胞极化来改善炎症环境。实验结果表明，缺失Nrf2会显著加重脑梗死面积并恶化神经功能。这一发现系统地揭示了Nrf2在不同神经谱系中的功能异质性。该研究为开发针对特定细胞类型的中风治疗策略提供了重要的理论依据。

References:

• Li X, Xu C, Xia W, et al. Lineage-specific Nrf2 signaling orchestrates distinct neuroprotective mechanisms in acute ischemic stroke[J]. Cell Death & Disease, 2026.