Aguirre participó en el derrocamiento y asesinato de Ursúa y poco después de su sucesor, Fernando de Guzmán, al que posteriormente sucedería Aguirre. Aguirre y sus hombres alcanzaron el Océano Atlántico (probablemente por el Río Orinoco) causando estragos entre las poblaciones nativas a su paso. El 23 de marzo de 1561, Aguirre instó a 186 capitanes y soldados a firmar una declaración de guerra al Imperio español y que le proclamaba príncipe de Perú, Tierra Firme y Chile. Mandó una carta a Felipe II explicándole sus planes de libertad y autogobierno y firmando con el sobrenombre de el traidor. Se deshace de Inés matándola, al haber disputas entre sus hombres por estar con ella. En 1561 tomó la Isla de Margarita, controlándola con medidas de terror, ya que entraron a sangre y fuego matando a más de 50 pobladores. Las poblaciones cercanas también fueron borradas del mapa. Mandó una nueva carta al rey español insultándole y esta vez firmando como el peregrino y como el Príncipe de la Libertad. Sin embargo, cuando pasó al continente en su intento de tomar Panamá, su abierta rebelión contra la monarquía española cambió de curso. Rodeado en Barquisimeto, desesperadamente llegó a matar a puñaladas a su propia hija, Elvira, "porque alguien a quien quiero tanto no debería llegar a acostarse con personas ruines". También mató a varios de sus seguidores que intentaron capturarle. Finalmente dos de los marañones le apuntaron con sus arcabuces; uno de ellos disparó pero solo consiguió rozarle, causando la mofa de Aguirre, pero el otro marañón si acertó, matándolo en el acto. Su cuerpo fue descuartizado y enviado a varias ciudades de Venezuela, en donde sus restos fueron comidos por los perros. Su cabeza fue enjaulada y enviada a El Tocuyo. En un juicio post mortem fue declarado culpable de delito de lesa majestad.