Metal Gear Solid V: Ground Zeroes fungiert als Prolog zu Metal Gear Solid V: The Phantom Pain und spielt ein Jahr nach den Geschehnissen von Metal Gear Solid: Peace Walker. Spieler übernehmen die Kontrolle des legendären Snake (a.k.a. Big Boss) und infiltrieren das kubanische Lager Camp Omega, wo Paz und Chico als Geiseln festgehalten werden. Diese sind im Besitz wichtiger Informationen, welche Snake und sein Vertrauter Kaz Miller für die Fortführung der eigenen, privaten Militärorganisation unbedingt geheim halten möchten.