The Bureau spielt 1962 am Höhepunkt des Kalten Krieges und erzählt die Hintergrundgeschichte zur geheim gehaltenen ersten Begegnung der XCOM-Organisation mit einem mysteriösen und gefährlichen Feind. Ursprünglich als Amerikas Geheimwaffe gegen die Sowjetunion gedacht, muss The Bureau sich anpassen, um sich einer Bedrohung stellen zu können, die es so auf der Welt noch nie gegeben hat. Als Spezialagent William Carter wählen die Spieler die Ziele aus und drücken den Abzug, während sie ihren Trupp aus Agenten im gefährlichen Geheimkrieg um das Überleben der Menschheit anführen. Noch wichtiger als das Abwenden der Bedrohung von außen ist es aber, dass The Bureau die Existenz des Feindes geheim hält, um eine weltweite Panik zu verhindern.