"We're on the ball" - Nuovi farmaci e nuove indicazioni

A cura di Chiara Benvenuti

La maggior parte dei casi di carcinoma mammario triplo negativo viene diagnosticata in una fase precoce. Tuttavia, nonostante i trattamenti ottimali, il tasso di recidiva per queste pazienti, in particolare quelle che non ottengono una risposta patologica completa, è ancora piuttosto elevato. Con la determina del 10 luglio 2023, AIFA ha sancito la rimborsabilità di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia come trattamento neoadiuvante e poi, dopo intervento chirurgico, in monoterapia come trattamento adiuvante, nelle pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o ad alto rischio.
A supporto di questa decisione, lo studio KEYNOTE-522, che ha valutato il trattamento perioperatorio con pembrolizumab in aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante standard nelle pazienti con tumore mammario triplo negativo in stadio II-III. Lo studio ha raggiunto entrambi gli endpoints primari. Infatti, la combinazione di chemio-immunoterapia ha determinato un vantaggio sia nel tasso di risposte patologiche complete sia in event-free survival a 36 mesi, con un benefico assoluto dell’8% e una riduzione del rischio di eventi o morte del 37%. Questi risultati si sono dimostrati consistenti in tutti i sottogruppi considerati, compreso lo status linfonodale o di PD-L1. Gli eventi avversi si sono verificati principalmente durante la fase neoadiuvante e hanno portato a un tasso di discontinuazione del trattamento del 28% nel braccio sperimentale e del 14% in quello standard. Come atteso, gli effetti immuno-mediati più frequenti sono stati le endocrinopatie (soprattutto distiroidismi) e le reazioni cutanee.

Quale è la rilevanza pratica di questa novità?
L’introduzione del trattamento perioperatorio con pembrolizumab in associazione alla chemioterapia rappresenta una svolta significativa per le pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo in stadio II e III, affermandosi come nuovo standard terapeutico in quest’aggressivo sottotipo di tumore al seno associato a una prognosi particolarmente infausta.

A cura di Chiara Benvenuti

Lo scenario terapeutico del carcinoma mammario avanzato HER2-positivo è basato sulla sequenza di terapie target anti-HER2. Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco coniugato di nuova generazione che utilizza come payload chemioterapico un potente inibitore della topoisomerasi I legato all’anticorpo monoclonale anti-HER2 tramite un linker clivabile. Lo studio Destiny-Breast-03 ha confrontato TDM1, il tradizionale standard di seconda linea, con trastuzumab deruxtecan, dimostrando un impressionante beneficio a favore di trastuzumab deruxtecan in termini di sopravvivenza libera da progressione (28,8 mesi rispetto a 6,8 di TDM1), risposte obiettive (79% con 21% di risposte complete), sopravvivenza globale e miglioramento della qualità di vita. Questa eccezionale efficacia si ottiene al prezzo di una tossicità complessivamente gestibile, principalmente ematologica e gastrointestinale. Tuttavia, per quanto non frequente e sempre più diagnosticata in fase iniziale grazie a una maggiore expertise. Da segnalare la tossicità a livello polmonare, con un aumentato rischio di interstiziopatia. Sulla scorta di questi risultati, il 28 giugno 2023, l'AIFA ha riconosciuto trastuzumab deruxtecan come farmaco innovativo e ne ha determinato la rimborsabilità per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico precedentemente sottoposto a uno o più regimi anti-HER2 o progredito entro sei mesi dal termine del trattamento (neo)adiuvante.

Quale è la rilevanza pratica di questa novità?
Trastuzumab deruxtecan è un farmaco altamente innovativo che coniuga l’intelligenza delle terapie target con l’efficacia della chemioterapia. La sua introduzione come trattamento di seconda linea del carcinoma mammario avanzato HER2 positivo rappresenta un’opzione terapeutica destinata a cambiare radicalmente la storia naturale e la prognosi di questa malattia. È fondamentale sottolineare l’importanza di un attento monitoraggio della tossicità polmonare, per un pronto riconoscimento ed una tempestiva gestione terapeutica.

A cura di Annalice Gandini

Il trattamento del tumore del retto localmente avanzato ha avuto grandi progressi negli ultimi anni grazie all’introduzione del total neoadjuvant treatment ma resta sempre gravato da importanti effetti collaterali legati a chemioradioterapia e chirurgia. Totalmente diversa è la condizione dei tumori del retto con instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI). Lo studio condotto al MSKCC di New York, e pubblicato sul NEJM, ha dimostrato che 6 mesi (9 cicli) di dostarlimab neoadiuvante in 36 pazienti con tumore del retto MSI localmente avanzato (T3-T4 N0 o any T e N+) produce il 100% di risposte cliniche complete e permette di evitare chemioterapia, radioterapia e chirurgia. Il median follow-up è di 9,3 mesi ma 15 pazienti hanno già superato i 12 mesi senza dimostrare alcuna recidiva. Il 16 giugno 2023, AIFA ha rilasciato parere favorevole circa l’inserimento di dostarlimab nell’elenco istituito ai sensi della legge 648 per il trattamento neoadiuvante dell’adenocarcinoma del retto MSI-H/dMMR localmente avanzato (stadio II e III).

Quale è la rilevanza pratica di questa novità?
L’importanza per la pratica clinica è enorme in quanto tutti i pazienti con tumore del retto candidati a trattamento radicale (total neoadjuvant, chemioradio, chirurgia) devono essere testati per MSI. In caso di MSI-high / dMMR il trattamento dovrà essere dostarlimab per 6 mesi e, in caso di risposta clinica completa, non operative management. L’impatto sulla qualità di vita di questo sottogruppo di pazienti è outstanding in quanto eviteranno trattamenti fortemente tossici (chemioradio e chirurgia) e meno efficaci dell’immunoterapia. Unica limitazione di questi dati è legata alla bassa frequenza di MSI nel retto che è stimabile intorno al 3% dei casi.

A cura di Fabio Catalano e Alberto Puccini

Negli ultimi anni lo scenario terapeutico del tumore della prostata metastatico si è arricchito di nuove opzioni, tra cui i PARP inibitori, farmaci in grado di bloccare la riparazione del DNA, e indurre la morte delle cellule tumorali. Questo meccanismo è particolarmente efficace nei pazienti con mutazioni dei geni BRCA1 e 2, come dimostrato inizialmente dallo studio PROfound in linee avanzate. Dati i risultati positivi, si stanno ora valutando nuovi approcci terapeutici, come la combinazione dei PARPi con gli ARTA. In particolare, lo studio di fase III PROPEL ha randomizzato pazienti non precedentemente trattati a ricevere olaparib + abiraterone versus abiraterone + placebo, indipendentemente dallo stato mutazionale di BRCA. A ESMO 2022 sono stati riportati i dati aggiornati a favore della combinazione in tutta la popolazione dello studio, con una riduzione del rischio di morte del 34% e una sopravvivenza mediana libera da progressione radiologica di 24 mesi, rispetto ai 16 mesi circa ottenuti con abiraterone single-agent. Sulla base di questi risultati, è stato quindi attivato a febbraio 2023 l’Expanded Access Program della combinazione in I linea per pazienti affetti da tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione, indipendentemente dallo stato mutazionale dei geni BRCA.

Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?
Rispetto al passato, risulta ormai evidente che per i pazienti affetti da tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione la strategia delle combinazioni è la più vantaggiosa. Se fino a qualche anno fa la chemioterapia era la sola opzione percorribile per questi pazienti, l’avvento dei nuovi farmaci anti-ormonali, dei radiofarmaci e dei PARP inibitori ha cambiato la storia naturale della malattia. L’associazione di PARPi e nuovi agenti anti-ormonali in I linea si profila quindi come una buona opzione terapeutica per quei pazienti che non possono ricevere chemioterapia. Tale combinazione, infatti, ha un profilo di tossicità accettabile, che garantisce una buona qualità di vita dei pazienti e un buon controllo della malattia.

A cura di Veronica Murianni

Il trattamento in prima linea del tumore della prostata metastatico ormono-sensibile (mHSPC) ha subito una importante rivoluzione con l’introduzione di combinazioni di terapia androgeno-deprivativa (ADT) associata a docetaxel o inibitori del segnale del recettore degli androgeni (ARSI). Il trial di fase III ARASENS ha studiato l’efficacia della “tripletta” di terapia con ADT+ docetaxel + darolutamide rispetto alla classica “doppietta” ADT + docetaxel, dimostrando un incremento rilevante della sopravvivenza con HR 0.68, in particolar modo nel gruppo ad alto volume e senza tossicità aggiuntive. Sulla base di questi dati è stato aperto un uso compassionevole per la “tripletta” di darolutamide in combinazione con ADT + docetaxel in prima linea nei pazienti ormono-sensibili.

Quale è la rilevanza pratica di questa novità?
Il buon profilo di tossicità associato all’efficacia rende questo schema la prima opzione di trattamento nei pazienti mHSPC high-volume fit per chemioterapia e va quindi a potenziare lo schema CHAARTED (ADT + docetaxel). L’impatto sulla sopravvivenza di questa nuova combinazione è dovuto sia alla combinazione di darolutamide con ADT e docetaxel (“tripletta”) sia alla possibilità di proseguire il trattamento con un nuovo antiandrogeno in associazione all’ADT dopo la fase di tripla combinazione.

A cura di Lorenzo Belluomini, Sara Pilotto, Ilaria Mariangela Scaglione


Le fusioni di RET sono state identificate nell’1-2% dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e circa il 25% di loro si presentano con metastasi cerebrali alla diagnosi. Queste alterazioni sono maggiormente frequenti nel sesso femminile, nei non fumatori e nelle istologie adenocarcinoma e carcinoma scarsamente differenziato. Lo studio di fase I-II LIBRETTO-001 ha valutato la sicurezza e l’efficacia di selpercatinib in pazienti affetti da neoplasia solida con alterazione di RET. In particolare, sono stati arruolati 356 pazienti affetti da NSCLC avanzato sia pretrattati con chemioterapia a base di platino sia treatment-naïve. Nei pazienti pretrattati, il tasso di risposte obiettive è stato del 61% con il 7% di risposte complete, con una durata mediana della risposta di 28,6 mesi. Il tasso di risposte obiettive è risultato dell’84%, con il 6% di risposte complete, nei pazienti treatment-naive, dimostrando peraltro una sopravvivenza mediana libera da progressione di 22 mesi. Selpercatinib ha inoltre dimostrato un’efficacia anche a livello intracranico, con una percentuale di risposte obiettive dell’84,6%, incluso un 27% di risposte complete intracraniche. Sulla scorta di questi risultati, ad agosto 2022 AIFA ha approvato l’utilizzo di selpercatinib in monoterapia nel tumore del polmone non a piccole cellule avanzato con fusione di RET in seconda linea dopo un trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino.

A cura di Lorenzo Belluomini, Sara Pilotto, Michele Rota

L’avvento dei trattamenti immunoterapici, sia in monoterapia sia in combinazione con la chemioterapia, ha rivoluzionato il trattamento del tumore del polmone avanzato e metastatico. Il 3 agosto 2022 AIFA ha approvato l’utilizzo di cemiplimab, un farmaco anti PD-1, in monoterapia nel trattamento dei tumori del polmone non a piccole cellule non-oncogene addicted localmente avanzati non resecabili o metastatici con espressione di PD-L1>50%.
Lo studio di fase III EMPOWER-Lung 1 ha randomizzato 710 pazienti a ricevere cemiplimab al dosaggio di 350 mg ogni 21 giorni versus una doppietta di chemioterapia a base di platino. Gli end-point primari dello studio erano overall survival e progression-free survival. Questo studio rappresenta peraltro uno dei primi a includere alcune tipologie di popolazioni speciali (come pazienti con infezioni virali croniche) e pazienti in stadio localmente avanzato non passibili di trattamento chemio-radioterapico definitivo.
Nei pazienti con espressione di PD-L1>50% il beneficio di cemiplimab in monoterapia è risultato statisticamente significativo sia in termini di sopravvivenza globale mediana (23,4 mesi vs 13,7 mesi) sia in termini di sopravvivenza libera da progressione mediana (6,6 mesi vs 5,6 mesi), dimostrando un buon profilo di sicurezza.
Il vantaggio ottenuto in termini di sopravvivenza è risultato evidente nell’intera popolazione con PD-L1>50%, compresi i pazienti in stadio localmente avanzato.
Lo studio EMPOWER-Lung 1 conferma quindi l’efficacia e la sicurezza di un trattamento chemo-free a base di immunoterapia nei pazienti con espressione di PD-L1 > 50%, ampliando inoltre l’indicazione di cemiplimab anche agli stadi localmente avanzati non candidati a un trattamento chemio-radioterapico definitivo.

A cura di Lorenzo Belluomini, Sara Pilotto, Marco Sposito

L’attuale standard di trattamento dei pazienti affetti da tumore del polmone a piccole cellule (SCLS) in stadio esteso è rappresentato da un trattamento di prima linea a base di carboplatino, etoposide e atezolizumab, seguito, in caso di risposta o stabilità di malattia dopo 4 cicli di chemio-immunoterapia, da una terapia di mantenimento con solo atezolizumab. A ottobre 2022 AIFA ha rimborsato nel medesimo setting la combinazione di durvalumab con etoposide e cisplatino o carboplatino. A supporto di questa combinazione vi sono i dati dello studio CASPIAN, uno studio randomizzato in doppio cieco, multicentrico, che ha incluso circa 800 pazienti con SCLC in stadio esteso. Lo studio ha confrontato durvalumab in combinazione con chemioterapia (etoposide e carboplatino o cisplatino) rispetto alla sola chemioterapia. L’aggiunta di durvalumab ha dimostrato un beneficio significativo rispetto alla sola chemioterapia con una sopravvivenza mediana di 12,9 mesi vs 10,5 mesi, riducendo il rischio di morte del 29% e triplicando il numero di pazienti vivi dopo tre anni dall’avvio del trattamento.

A cura di Lorenzo Belluomini, Alessandra Dodi, Sara Pilotto

Il trattamento standard in prima linea per i pazienti affetti da mesotelioma pleurico non resecabile, indipendentemente dall’istologia, è rappresentato dalla chemioterapia di combinazione a base di platino e pemetrexed, con tassi di sopravvivenza globale che si attestano attorno ai 12 mesi. A settembre 2022 AIFA ha approvato l’associazione di nivolumab e ipilimumab come trattamento di prima linea per pazienti adulti con mesotelioma maligno della pleura non resecabile ad istologia non epitelioide. Tale approvazione si basa sui risultati dello studio randomizzato di fase III Checkmate 743, volto a confrontare la combinazione di nivolumab + ipilimumab per un massimo di due anni verso lo standard terapeutico rappresentato da chemioterapia a base di platino: tale combinazione ha dimostrato un aumento significativo della sopravvivenza globale con una mOS di 18 mesi versus 14 mesi,in tutte le istologie, con un buon profilo di sicurezza. Tale vantaggio era particolarmente marcato nei pazienti con istologia non epitelioide, con una riduzione del rischio di morte del 54%, rispetto a quelli con istologia epitelioide, dove il rischio di morte era ridotto del 14%.

A cura di Lorenzo Belluomini, Sara Pilotto, Silvia Teresa Riva

Nel panorama terapeutico delle neoplasie polmonari non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato non oncogene-addicted, l’immunoterapia rappresenta il pilastro fondamentale, sia in monoterapia sia in combinazione con il trattamento chemioterapico.
Dal setting avanzato, studi più recenti hanno valutato e stanno approfondendo l’anticipazione dell’immunoterapia agli stadi precoci di malattia.
L’analisi ad interim della DFS dello studio di Fase III IMpower010 ha dimostrato che dopo resezione completa e chemioterapia adiuvante a base di platino, un anno di atezolizumab ha ridotto il rischio di recidiva nei pazienti in stadio II-IIIA. L’entità del beneficio risultava maggiore nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 50% con una riduzione del rischio di recidiva del 57% rispetto a best supportive care.
Sulla base di quest’analisi ad aprile 2022 l’EMA ha approvato atezolizumab nel setting adiuvante per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio II-IIIA resecato con espressione di PD-L1 ≥ 50%, in assenza di alterazioni di EGFR o ALK. In Italia l’accesso al farmaco è attualmente disponibile tramite un EAP avviato ad ottobre 2022.