"We're on the ball" - Nuovi farmaci e nuove indicazioni

A cura di Andrea Boutros e Alberto Puccini

Entrectinib e larotrectinib sono inibitori selettivi del recettore tirosin-chinasico neurotrofico (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK). Entrambi i farmaci sono stati sviluppati per il trattamento dei tumori solidi che esprimono una fusione dei geni del recettore NTRK. Questi tumori sono rari (interessando meno dell’1% di tutti i tumori solidi), ma molto aggressivi. Entrectinib e larotrectinib sono stati rimborsati da AIFA nel 2021 per il trattamento di tumori NTRK mutati in pazienti di tutte le età e in qualsiasi linea di trattamento.

A cura di Alessandro Pastorino e Chiara Pirrone

Fino al 20% dei colangiocarcinomi intraepatici presenta fusioni del gene FGFR2 per cui pemigatinib è già rimborsato in chi è progredito a una prima linea a base di platino. Futibatinib è un nuovo super inibitore di FGFR 1-4 che nello studio FOENIX-CCA2 ha dimostrato ORR del 42%, PFS di 9 mesi e 22 mesi di median OS in pazienti già trattati con chemioterapia. Inoltre, a livello preclinico, è stata evidenziata elevata attività in presenza di mutazioni acquisite di FGFR2. Sulla base di questi dati è aperto un uso compassionevole di futibatinib nei colangiocarcinomi intraepatici progrediti a pemigatinib.

A cura di Fabio Catalano e Alberto Puccini

Per molti anni la chemioterapia è stata l’unica opzione terapeutica per i pazienti affetti da carcinoma uroteliale avanzato. Recentemente l’immunoterapia è diventata nuovo standard: avelumab come terapia di mantenimento nei pazienti responsivi alla chemioterapia di I linea a base di platino; pembrolizumab come terapia di II linea nei pazienti progrediti alla chemioterapia a base di platino. Le III linee sono invece rimaste orfane di nuovi farmaci fino alla recente comparsa sullo scenario terapeutico degli Antibody-Drug Conjugate (ADC): enfortumab vedotin (anti-NECTINA) e sacituzumab govitecan (anti-TROP2).

A cura di Fabio Catalano e Alberto Puccini

Lo standard attuale per il trattamento in I linea del carcinoma del rene metastatico prevede l’utilizzo di combinazioni di immune checkpoints inhibitors (CPI) oppure CPI + inibitori delle tirosin-chinasi (TKI). Sono rimborsate le associazioni di nivolumab + ipilimumab per pazienti con classe di rischio intermedio-sfavorevole secondo criteri IMDC e pembrolizumab + axitinib per tutte le classi di rischio.

A novembre 2022 AIFA ha rimborsato anche la combinazione di nivolumab + cabozantinib in prima linea di trattamento in tutte le classi di rischio. A supporto di questa scelta i dati dello studio CheckMate 9ER, studio di fase III che a un follow up medio di 32,9 mesi ha dimostrato un vantaggio in mPFS di 16,6 vs 8,3 mesi a favore del braccio trattato con nivolumab + cabozantinib rispetto al solo sunitinib. I pazienti trattati con la combinazione hanno inoltre ottenuto un tasso di risposte obbiettive del 55,7%, con risposte complete nel 12% dei pazienti.

A cura di Andrea Boutros e Francesco Spagnolo

Lo sviluppo di inibitori della via di Hedgehog ha rappresentato una svolta nel trattamento dei pazienti con carcinoma basocellulare (BCC) avanzato. Tuttavia, questi agenti sono associati a resistenza primaria e secondaria e hanno un profilo di tossicità che ne rende difficile l'uso a lungo termine. Per questo, il trattamento di seconda linea del BCC avanzato ha costituito fino a poco tempo fa un forte punto interrogativo nella gestione di questa patologia. Da settembre 2022, AIFA ha approvato la rimborsabilità di cemiplimab proprio per i pazienti con BCC localmente avanzato o metastatico la cui malattia è progredita o che sono intolleranti a un inibitore di Hedgehog.

A cura di Andrea Boutros e Francesco Spagnolo

Nessuna terapia standard disponibile per il melanoma cutaneo ha mai dimostrato un vantaggio in sopravvivenza nel melanoma uveale avanzato. Tebentafusp è un anticorpo bispecifico diretto contro la proteina gp100 espressa da HLA-A*0201 e il CD3 espresso dai linfociti, innescando una sinapsi immunologica in grado di attivare una risposta immune specifica contro il melanoma uveale. A novembre 2022 è stato commercializzato in fascia C(nn) ad un prezzo simbolico per tutti i pazienti con melanoma uveale avanzato con genotipo HLA-A*0201. A supporto di questa scelta i dati di uno studio di fase III che ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza nei pazienti trattati con tebentafusp (sopravvivenza mediana di 21,7 vs 16 mesi).

A cura di Alberto Puccini

Programma compassionevole non più attivo


Il gene BRAF è mutato in circa il 15% dei tumori solidi. Per alcune forme tumorali si tratta di una mutazione frequente come nel caso del melanoma o dei tumori papillari della tiroide, per altre forme invece è un reperto meno frequente, come negli adenocarcinomi polmonari biliari o nei tumori renali. A giugno 2022 FDA ha garantito una approvazione accelerata della combinazione di dabrafenib (BRAFi) e trametinib (MEKi) per il trattamento di pazienti adulti o pediatrici >6 anni di età con tumori BRAFV600E mutati non resecabili o metastatici, progrediti a precedenti linee di trattamento o che non hanno valide chance terapeutiche.

A cura di Alberto Puccini

L’immunoterapia, e in particolare nivolumab, ha dimostrato in studi precedenti dati incoraggianti in termini di sopravvivenza nel carcinoma gastroesofageo nelle linee avanzate.
A novembre 2022 l’AIFA ha approvato la rimborsabilità di nivolumab in associazione a chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell'esofago, HER2 negativo, avanzato o metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio positivo combinato (CPS) ≥5.

A Cura di Alessandro Pastorino

L’immunoterapia nei pazienti con tumore del colon con deficit del mismatch repair è senza dubbio l’avanzamento più importante di sempre in ambito terapeutico in questo setting.
Come tutti sappiamo è già disponibile pembrolizumab in prima linea. A novembre 2022 AIFA ha rimborsato anche la combinazione di nivolumab + ipilimumab per il carcinoma del colon retto MSI ma dalla seconda linea in avanti

A cura di Alessia Levaggi

Dostarlimab, un immunoterapico di nuova generazione, ha ottenuto l’approvazione da parte di AIFA, sulla scorta dei dello studio GARNET, come monoterapia per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma endometriale avanzato o ricorrente, con deficit del sistema di mismatch Repair (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H), progredito durante o dopo un precedente trattamento con un regime a base di platino. Leggi tutto - https://www.youngtoyoung.org/podcast-01/episodio-n-6