Op 7 december 1570 bezette Herman de Ruijter slot Loevestein. Na versterking op 11 december sloegen lokale magistraten alarm. De Spanjaarden heroverden het slot op 19 december. De Ruijter sneuvelde en zijn hoofd kwam op een spies. Overlevende geuzen werden ter dood gebracht.

In september 1569 vond de Slag op het Vlie plaats. Dit markeert de geboorte van de term watergeuzen. Voorafgaand voerden zij landgangen uit op de Waddeneilanden. Hoewel zij vaak als piraten opereerden, probeerde Willem van Oranje deze macht om te vormen tot een gestructureerde oorlogsvloot.

In oktober 1568 dreven Alva's troepen Oranje richting Frankrijk. Op 9 oktober durfde hij bij Lanakerveld de confrontatie niet aan. Bij Geldenaken volgde op 20 oktober een zware nederlaag. De graaf van Hoogstraten schoot zichzelf tijdens de vlucht in de voet en stierf op 11 december. Oranje trok zich daarna terug in Duitsland.

De Slag bij Heiligerlee op 23 mei 1568 markeert het officiële begin van de Tachtigjarige Oorlog. Lodewijk van Nassau lokte de Spanjaarden in een hinderlaag en won. Zijn broer Adolf sneuvelde, net als de Spaanse graaf Aremberg. Ondanks dit succes volgde kort daarna een zware nederlaag bij Jemmingen.

Opstandelingen vluchtten na 1566 naar zee of Emden. Oranje gaf kaperbrieven voor de strijd. Op 10 en 11 juli 1568 vond de Slag op de Eems plaats. Ondanks succes volgde de nederlaag bij Jemmingen. In 1569 volgden landgangen voordat de term watergeuzen in september bij het Vlie definitief werd.

Op 3 juni 1568 werden Egmont en Horne naar het Broodhuis vervoerd. Alva ondertekende op 4 juni hun doodvonnis. De onthoofding volgde op 5 juni op de Grote Markt in Brussel. De executie van deze populaire edelen schokte de bevolking en maakte een gewapend conflict tegen het Spaanse bewind onvermijdelijk.

In 1566 werd Alva benoemd als bevelhebber. Dit joeg Oranje, Brederode en Leidse leiders in 1567 op de vlucht naar Duitsland. Alva volgde Margaretha op en stelde de Raad van Beroerten (Bloedraad) in voor systematische vervolging. In januari 1568 stierf Brederode onverwacht in ballingschap.

Valencijn werd in 1566 rebels verklaard en belegerd. Pogingen tot ontzet bij Wattrelos en Lannoy mislukten, waarna Doornik viel. In maart 1567 volgde de Slag bij Oosterweel, waar rebellen massaal werden geëxecuteerd. Na zware beschietingen gaf Valencijn zich op 23 maart eindelijk over.

De Beeldenstorm begon op 10 augustus 1566 in Vlaanderen en trof op 20 augustus de Antwerpse kathedraal. Op 22 augustus bereikte het nieuws Leiden. Landvoogdes Margaretha gedoogde op 23 augustus onder druk de protestantse dienst, waarna de storm die dag onstuitbaar oversloeg naar de Noordelijke Nederlanden.

In 1555 trad Karel V af. Diens opvolger Filips II verliet de Nederlanden in 1559. Toenemende religieuze repressie leidde in 1565 tot het Eedverbond der Edelen. Op 5 april 1566 boden zij landvoogdes Margaretha het Smeekschrift aan. Dit protest tegen de Inquisitie was de opmaat naar de Opstand.