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这篇综述深入探讨了中枢神经系统（CNS）中髓系免疫细胞的来源、分类及其进入大脑的解剖路径。研究指出，健康的神经系统中主要存在由胚胎发育早期形成的小胶质细胞和中枢相关巨噬细胞（CAMs）。虽然成人脑部通常限制外部免疫细胞进入，但在胚胎发育、自然衰老或病理状态下，特定的“门户”结构会允许血液循环中的单核细胞浸润。文章详细对比了软脑膜、血管周围空间及脉络丛等不同区域巨噬细胞的替换机制。理解这些分子信号和解剖屏障的动态变化，对于开发针对神经系统疾病的细胞疗法具有重要意义。

References:

• Amann L, Prinz M. Gateways for myeloid cell entry into the central nervous system[J]. Neuron, 2026.

这项研究揭示了大脑葡萄糖代谢不足与病理性Tau蛋白（p-Tau）协同诱发神经元死亡的分子机制。研究发现，在低血糖环境下，积累的p-Tau会充当分子支架招募RIPK1激酶，同时代谢压力导致保护性的检查点蛋白A20流失。这种双重作用激活了非凋亡性的程序性坏死（necroptosis）路径，最终导致脑萎缩和认知功能退化。实验证明，通过补充乙酰左旋肉碱（ALCAR）恢复A20水平，或干预p-Tau与RIPK1的结合，可以显著减轻小鼠模型中的神经退行性病变。该成果为理解阿尔茨海默病等疾病中代谢异常如何驱动神经元丢失提供了关键的机械性见解。

References:

• Chen X, Li S, Neubauer A, et al. Glucose hypometabolism and hyperphosphorylated Tau synergistically drive neuronal necroptosis[J]. Neuron, 2026.

该研究通过对156例乳腺癌脑转移（BCBM）样本进行多模态分析，打破了大脑转移灶普遍处于免疫抑制状态的传统认知。科研人员发现了两种独立且能显著改善预后的免疫微环境：一种是以CD8+组织驻留记忆T细胞为核心的浸润区，另一种则是具有组织结构的三级淋巴结构（TLS）。此外，研究还识别出特定的小胶质细胞亚群在促进抗肿瘤免疫中发挥的关键作用。这些发现强调了脑转移病灶具有独特的免疫演化路径，不能仅通过原发肿瘤来预测其免疫特性。该成果为开发针对颅内转移癌的精准免疫治疗和生物标志物筛选提供了重要的理论依据。

References:

• Yuan X, Yu D. Rethinking immune states in brain metastasis[J]. Cancer Cell, 2026.

这项研究通过人类遗传学分析，发现并命名了一种名为 HOTSCRAMBL 的新型长链非编码 RNA。研究指出，该非编码 RNA 位于 HOXA 基因簇内，通过招募剪接因子 SRSF2 来促进 HOXA9 的有效剪接与表达。特定的遗传变异 rs17437411 会改变该 RNA 的二级结构，进而抑制造血干细胞的自我更新并诱导其分化。这种遗传变异虽然会导致血细胞计数轻微下降，但能显著降低克隆性造血和多种血液癌症的发病风险。在白血病模型中，干扰 HOTSCRAMBL 的功能可抑制癌细胞增殖，为治疗 HOXA 驱动型白血病提供了新的分子靶点。总之，该发现揭示了人类进化过程中微调造血功能的复杂机制。

References:

• Lyu P, Agarwal G, Guo C J, et al. Genetic variation reveals a homeotic long noncoding RNA that modulates human hematopoietic stem cells[J]. Cell, 2026.

这份研究介绍了 SAMENT，这是一种创新的、基于转基因酶的元胞级微环境标记技术。该工具能够通过生物素标记精准捕捉肿瘤细胞在骨骼、肺部和肝脏等不同器官转移过程中接触到的微环境细胞。研究发现，转移灶通常呈现出巨噬细胞富集而 T 细胞匮乏的免疫排斥特征。通过单细胞测序分析，研究者揭示了肿瘤接触会诱导骨转移灶中的巨噬细胞表达雌激素受体 alpha (ERα)，进而阻碍免疫细胞浸润。最终，该研究证明了阻断巨噬细胞中的 ERα 信号通路可以有效促进 T 细胞进入肿瘤区域并抑制骨转移的进展。

References:

• Xu Z, Liu F, Ding Y, et al. Unbiased niche labeling maps immune-excluded niche in bone metastasis[J]. Cell, 2026.

这项研究利用 MERFISH 空间转录组技术，为小鼠的主嗅觉系统绘制了一份极其详尽的分子图谱。研究人员全面量化了约 1100 种嗅觉受体在鼻上皮中的分布，发现感觉神经元呈现出由中心向外周以及从表层向基底分布的空间梯度。这些上皮梯度通过轴突精准投射，在嗅觉球中转化为特定的背腹和前后轴排列。通过结合神经活动标记物，研究揭示了捕食者、同类及幼崽等社会性气味如何激活特定的空间域。该成果不仅揭示了嗅觉感知的拓扑逻辑，还发现了母性经验能增强特定受体对幼崽气味的敏感度。

References:

• Bintu B, Isogai Y, Jenie I, et al. Spatial organization and detection of social odors in mouse primary olfactory system[J]. Cell, 2026.

这份研究资料揭示了小鼠嗅觉系统中的一种空间编码机制，挑战了以往认为嗅觉受体选择是随机的传统观点。研究发现，鼻腔内约1,100种嗅觉受体并非杂乱分布，而是根据其在嗅觉上皮中的背腹侧位置，形成了高度精确且可重复的空间地图。这种空间特性由包含约250个基因的转录程序驱动，并受到视黄酸（RA）信号梯度的严密调控。在受体被正式选择之前，嗅觉感觉神经元的前体细胞就已经具备了这种空间身份。该机制确保了鼻腔内的受体分布与大脑嗅球中的轴突靶向目标保持一致，从而实现了感知地图的精准对接。这种连续变化的转录代码不仅解释了嗅觉受体的选择逻辑，也揭示了嗅觉系统如何通过空间布局来组织复杂的嗅觉信息。

References:

• Brann D H, Tsukahara T, Tau C, et al. A spatial code governs olfactory receptor choice and aligns sensory maps in the nose and brain[J]. Cell, 2026.

这项研究通过对人类 HAP1 细胞系中约 400 万个基因对进行大规模 CRISPR 扰动分析，成功构建了一个包含约 8.9 万个相互作用的全基因组遗传相互作用图谱。该图谱揭示了人类细胞的功能架构，发现其网络拓扑结构在进化上高度保守，表现出与酵母相似的层次化模块特征。研究人员通过该网络识别出了许多此前未被表征的基因功能，并深入探讨了重复基因（旁系同源基因）在遗传补偿中的关键作用。此外，通过整合 DepMap 癌症依赖性数据，该成果能够精确解析特定癌症细胞系的遗传依赖机制，为寻找合成致死等潜在治疗靶点提供了重要参考。这种数据驱动的策略不仅深化了对人类基因组功能的理解，也为推进精准医疗和药物研发奠定了坚实基础。

References:

• Billmann M, Costanzo M, Zhang X, et al. Global genetic interaction network of a human cell maps conserved principles and informs functional interpretation of gene co-essentiality profiles[J]. Cell, 2026.

这份研究探讨了癌细胞如何对新型 RAS 抑制剂 daraxonrasib 产生耐药性。通过对临床患者样本和临床前模型的分析，研究人员发现特定基因突变会破坏“分子胶”复合体的形成，从而使药物失效。其中，KRAS Y64 突变通过减弱药物与蛋白的结合力产生抗性，而 KRAS Y71 和低活性的 BRAF 突变则通过增强 RAS 与下游效应因子 RAF 的结合，使其难以被药物驱离。研究阐明了这些突变如何协同干扰合成复合体的稳定性，并导致致癌信号通路的持续激活。最后，作者针对这些耐药机制，开发并验证了新型抑制剂及联合用药方案，为改善 RAS 驱动型癌症的疗效提供了机械学蓝图。

References:

• Sang B, Ye L, Fu Z ... Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance. Cell, 2026; 0

这份研究通过建立全新的 PathSeq-T2T 计算机分析管道，对超过一万六千个肿瘤基因组进行了深度剖析，构建出高分辨率的癌症微生物群图谱。研究人员利用完整的 T2T 人类参考基因组实现了精准的宿主过滤与去污染，发现大多数癌症在排除背景干扰后并无显著的微生物特征。然而，口腔及消化道肿瘤却承载着由细菌、真菌、病毒、古菌及原虫组成的复杂多界微生物群落。这些微生物的分布不仅因解剖部位和肿瘤亚型而异，更与肿瘤突变负荷 (TMB) 呈现显著正相关。此外，研究还揭示了嗜粘蛋白阿克曼氏菌在早发性大肠癌中的缺失，为探索微生物与宿主基因组及临床表型之间的联系提供了重要依据。

References:

Dohlman A B, Mjelle R, Wood H M, et al. Biodiversity and biogeography of the multi-kingdom cancer microbiome[J]. Cancer Research, 2026, 86(7_Supplement): 4901-4901.